食品・医薬品における副作用の予防:ヒトABCトランスポーター遺伝子多型の機能解析

食品和药物副作用的预防：人类ABC转运蛋白基因多态性的功能分析

• 批准号: 07J05900
• 负责人: 田村 藍
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J05900/
• 关键词: ABCトランスポーター; ABCG2; ポルフィリン; フェオフォルバイドa; 光線過敏; 光毒性; ポルフィリン症; 一塩基多型; フェオフオルバイドa; CDK inhibitor; イマチニブ

ヒトの小腸に発現しているABCG2は生体異物の体内侵入を阻止する防御システムの1つである。植物性クロロフィルの代謝物フェオフォルバイドaが小腸から吸収されて血液循環系に侵入すると光線過敏症の症状を引き起こすが、正常人ではABCG2がその侵入に対する防御機能を果たしている。フェオフォルバイドaとABCG2を阻害する化合物とを同時に摂取した場合、光線過敏症のリスクが高まると考えられる。本研究では、ABCG2と光線過敏症の因果関係の解明と光線過敏症のリスクを予測するシステムの確立を目的としている。初年度は、ABCG2の輸送阻害スクリーニング系及び光毒性アッセイ系の確立を行い、2年目は、この評価系を用いて様々な化合物・薬物を試験し、ABCG2の阻害に関与する化合物・薬物に共通する化学構造因子を見出した。3年目となる当該年度は、ABCG2と光線過敏症の因果関係について、臨床レベルでの解明を目的として研究を行った。ABCG2と光線過敏症の因果関係を臨床的に解明する手始めとして、遺伝性ポルフィリン症患者とその家族のABCG2 cDNAのシークエンス解析に焦点を絞った。前年度に、ABCG2 cDNAのシークエンス解析のためのプライマーのデザイン、シークエンス条件の検討を行い、ABCG2 cDNAの増幅、シークエンス解析に最適なプライマーを設計した。本年度は、これらのプライマーを用いて、遺伝性ポルフィリン症患者とその家族のABCG2 cDNAのシークエンス解析を行った。解析の結果、臨床サンプルの中で、ABCG2タンパク質の発現量が野生型の約半分に低下する一塩基多型(SNP ; single nucleotide polymorphism)を発見した。このポルフィリン症患者では、ポルフィリンの排出を担うABCG2タンパク質の存在量が野生型に比べ有意に減少しているために、重篤なポルフィリン症を引き起こしたと推測される。今後、この患者のゲノムを用いて更なる確証を得る必要があるが、遺伝性ポルフィリン症の発症や症状の重篤度の個人差の一因としてABCG2の遺伝子多型が関与している可能性を裏付ける結果となった。

Youdaoplaceholder0 <s:1> small intestine に occurrence of <s:1> て る るABCG2 である foreign body <s:1> invasion of the body を prevention する defense システム である 1 である である である. Plant ク ロ ロ フ ィ ル の metabolites フ ェ オ フ ォ ル バ イ ド a が small intestine か ら suction 収 さ れ て blood circulation system に intrusion す る と allergy symptoms の を led light き up こ す が, normal で は ABCG2 が そ の intrusion に す seaborne る defenses を fruit た し て い る. フ ェ オ フ ォ ル バ イ ド a と ABCG2 を resistance against す る compound と を に at the same time, take し た occasions, light allergy の リ ス ク が high ま る と exam え ら れ る. This study で は, ABCG2 と light allergy の causal masato is の interpret と light allergy の リ ス ク を be す る シ ス テ ム の establish を purpose と し て い る. Annual は, at the beginning of ABCG2 の conveying resistance against ス ク リ ー ニ ン グ and び phototoxicity ア ッ セ イ の established line を い, 2 years は, こ の review を 価 department with い て others 々 な compounds · 薬 content を test し, ABCG2 の resistance against に masato and す る compounds, common 薬 content に す る chemical structure factors を see out し た. 3 years mesh と な る when the annual は, ABCG2 と の causal masato is light allergies に つ い て, clinical レ ベ ル で の interpret を purpose と し を line っ て research た. ABCG2 と の causal masato is light allergies を clinical に interpret す る hand beginning め と し て, but 伝 ポ ル フ ィ リ sufferer ン と そ の family の ABCG2 cDNA の シ ー ク エ ン ス parsing に focus を ground っ た. Before the annual に, ABCG2 cDNA の シ ー ク エ ン ス parsing の た め の プ ラ イ マ ー の デ ザ イ ン, シ ー ク エ ン ス conditions の beg を 検 い, ABCG2 cDNA の rights, シ ー ク エ ン ス parsing に optimum な プ ラ イ マ ー を design し た. This year は, こ れ ら の プ ラ イ マ ー を with い て, but 伝 ポ ル フ ィ リ sufferer ン と そ の family の ABCG2 cDNA の シ ー ク エ ン ス parsing line を っ た. Parsing の results, clinical サ ン プ ル の で, ABCG2 タ ン パ ク qualitative の 発 now quantity が wild-type の about half a low points に す る a salt Quito type (SNPS; single nucleotide polymorphism) を 発 see し た. こ の ポ ル フ ィ リ sufferer ン で は, ポ ル フ ィ リ ン の discharge を bear う ABCG2 タ ン パ ク qualitative の が the presence of wild-type に than べ intentionally に reduce し て い る た め に, Benedict な ポ ル フ ィ リ ン disease since を lead き こ し た と speculation さ れ る. Patients in the future, こ の の ゲ ノ ム を with い て more な る corroborate を る necessarily が あ る が, but 伝 ポ ル フ ィ リ ン disease の 発 disease symptoms や の の individual difference の Benedict degrees for と し て ABCG2 の heritage 伝 son polymorphism が masato and し て い る possibility in pay け を る results と な っ た.

项目成果

Drug-induced phototoxicity evoked by inhibition of human ABC transporter ABCG2: development of in vitro high-speed screening systems

• DOI: 10.1517/17425255.4.3.255
• 发表时间: 2008-03
• 期刊: Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology
• 影响因子: 4.3
• 作者: Ai Tamura;R. An;Yuichiro Hagiya;K. Hoshijima;Takashi Yoshida;K. Mikuriya;T. Ishikawa

In vitro evaluation of photosensitivity risk related to genetic polymorphisms of human ABC transporter ABCG2 and inhibition by drugs

• DOI: 10.2133/dmpk.22.428
• 发表时间: 2007-01-01
• 期刊: DRUG METABOLISM AND PHARMACOKINETICS
• 影响因子: 2.1
• 作者: Tamura, Ai;Onishi, Yuko;Ishikawa, Toshihisa
• 通讯作者: Ishikawa, Toshihisa

Cellular Phototoxicity Evoked Through the Inhibition of Human ABC Transporter ABCG2 by Cyclin-dependent Kinase Inhibitors In vitro

• DOI: 10.1007/s11095-008-9738-5
• 发表时间: 2009-02-01
• 期刊: PHARMACEUTICAL RESEARCH
• 影响因子: 3.7
• 作者: An, Ran;Hagiya, Yuichiro;Ishikawa, Toshihisa
• 通讯作者: Ishikawa, Toshihisa

The impacts of posttranslational modifications and non-synonymous SNPs on the protein stability of human ABC transporter ABCG2 protein in culture cells

翻译后修饰和非同义 SNP 对培养细胞中人 ABC 转运蛋白 ABCG2 蛋白稳定性的影响

• 发表时间: 2010
• 作者: Hiroshi Nakagawa;Kanako Wakabayashi-Nakao;Ai Tamura;Yu Toyoda;Shoko Koshiba;Tomoka Furukawa;Toshihisa Ishikawa
• 通讯作者: Toshihisa Ishikawa

ポルフィリンの光励起によるヒトABCトランスポーターABCG2とヘムオキシゲナーゼの誘導におけるNrf2の役割

Nrf2 在卟啉光激发诱导人 ABC 转运蛋白 ABCG2 和血红素加氧酶中的作用

• 发表时间: 2008
• 期刊: Porphyrins (印刷中)
• 作者: 萩谷祐一郎;足立達彦;小倉俊一郎;安然;田村藍;中川大;望月徹;石川智久
• 通讯作者: 石川智久