色素上皮由来因子PEDFを利用した神経変性疾患に対する新規治療法の開発

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近年の急速な高齢化社会への移行により神経疾患の発症率は年々高まっており、効果的な治療薬の開発が急がれている。そこで本研究では、色素上皮由来因子PEDFを利用した神経変性疾患に対する新規治療法の開発を目的に研究を行った。1.変異型PEDF蛋白を用いた神経保護活性発現ドメインの解析PEDFの神経保護効果及び血管新生阻害作用には異なる領域のペプチドが関与していることがin vitro実験系により明らかとされている。そこでこれらのペプチド領域が実際にin vitroでの神経保護効果に関与しているのかどうかを明らかとするため、各活性発現ドメインを欠損させた変異型PEDF蛋白の過剰発現系を構築し、活性発現部位の有無による神経保護効果への影響についてキノリン酸誘発線条体神経細胞死モデルラットを用いて評価を行った。その結果、in vitroでの知見と異なり、神経保護活性発現ドメインを欠損させたPEDF蛋白で神経保護作用が認められ、血管新生阻害活性発現ドメインを欠損させたPEDF蛋白で神経保護作用が消失した。2.脳内PEDF産生細胞の同定PEDFの脳内における役割を明らかとするため、脳内PEDF産生細胞の同定を行った。正常成熟ラットの大脳皮質及び線条体におけるPEDFの主な供給源は神経細胞及びアストロサイトであることが明らかとなった。一方、一過性脳虚血モデルラットの大脳皮質及び線条体におけるPEDF蛋白及びmRNAの発現は、反応性アストロサイトにおいて観察された。3.in vivoにおけるPEDF産生促進物質の効果の検討レポータージーンアッセイによりPEDF遺伝子転写促進活性が見いだされた和漢薬成分をマウスに皮下投与し、その脳及び眼球におけるPEDF mRNA発現量の変化をRT-PCR法により検討したが、変化は認められなかった。