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14-3-3タンパク質に対するフォワード/ リバース・ケモゲノミクス

14-3-3 蛋白的正向/反向化学基因组学

基本信息

批准号：
07J08110
负责人：
井上崇嗣
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

フシコクシン型ジテルペン配糖体であるコチレニン(CN)は、インターフェロンα(IFNα)との併用投与によって、TRAIL-DR5経路の活性化を促し、がん細胞選択的にアポトーシスを誘起することができる。そのため副作用を抑えた新規がん化学療法として注目を集めたが、生産菌の死滅によって入手困難な状況下にあることから、CNの代替化合物の創製が急務となっている。そこで我々は入手容易かつCNと構造の酷似したフシコクシン(FC)に着目し、CN様の抗がん活性を有するFC誘導体を見出すべく研究を行なってきた。一昨年度中には、TRAIL-DR5経路を活性化する新規FC誘導体の合成に成功しており、今年度はより詳細な作用機序の解明を念頭に、14-3-3タンパク質とDR5の過剰発現、およびアポトーシス誘導との相関を解析することとした。ヒト細胞中において、14-3-3タンパク質は互いに相同性の高い7つのアイソフォームから成るファミリーを形成している。そこで、肺がん細胞A549に対してRNAiの手法によるアイソフォーム選択的な遺伝子発現抑制下、CN+IFNα投与の感受性を評価したところ、14-3-3ζが抑制された細胞においては、有意にアポトーシス誘導やDR5の過剰発現が阻害されていることが明らかとなった。CN+IFNαの抗がん作用において14-3-3ζが重要な役割を果たしていることが明らかとなった。14-3-3ζと発がんとの関わりは多数報告例があるものの、14-3-3ζの綱がんに対する報告は本研究が初めてである。また、併用投与によるアポトーシス誘導時、細胞生存シグナルを活性化するAktの活性も抑制されることも見出すことができ、より効率的に細胞増殖を阻害していることを明らかにすることができた。

The TRAIL-DR5 pathway is activated by the combination of the TRAIL-DR5 ligand (CN) and IFNα, and the TRAIL-DR5 pathway is induced by the combination of CN and IFN α. New regulations for the suppression of side effects, chemotherapy, and production of alternative compounds are urgently needed under difficult circumstances. It is easy for us to start with the structure similarity of CN (FC), and the FC inducer with CN activity can be found in the study. Last year, the TRAIL-DR5 pathway was activated and the new FC inducer was synthesized successfully. This year, the detailed mechanism of action was explained. The 14-3-3 pathway was identified and DR5 was detected. The correlation between TRAIL-DR5 pathway and FC inducer was analyzed. In the middle of the cell, 14-3-3 is the same as the middle of the cell, 7 is the same as the middle of the cell. In addition, in lung cancer cells A549, the sensitivity of CN+IFNα to RNAi was evaluated under the inhibition of gene expression by RNAi, and 14-3-3 was inhibited by the inhibition of DR5 gene expression by RNAi. CN+IFNα plays an important role in the anti-tumor effect. 14 - 3 - 3 When the cells are activated, the cells are inhibited.