消化管抑制性T細胞の分化制御機構の解明と炎症性腸疾患治療への応用

胃肠道抑制性T细胞分化控制机制的阐明及其在炎症性肠病治疗中的应用

• 批准号: 07J10191
• 负责人: 知念 孝敏
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Keio University (2009)Kyushu University (2007-2008)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J10191/
• 关键词: TGFβ; Foxp3; 消化管; 経口免疫寛容; レチノイン酸; 抑制性T細胞; IL-10; 抗炎症; IL-4

本年度は消化管における腸内細菌不応答性の新たなメカニズムの解明の研究を行った。我々はSOCS1欠損マウスとT細胞、B細胞を持たないRag欠損マウスを交配しSOCS1/Rag欠損(DKO)マウスを作成した。このマウスは生後3ヶ月以降に重篤な腸炎を発症し死亡した。Tregの移入によってこの腸炎は軽快した。このときIL-10欠損Tregでは治癒できなかった。以上の結果からSOCS1/DKOマウスではIL-10/Tregの系が働かないために、腸内細菌を起因とした高サイトカイン(特にIFNγ)によって発症することが明らかとなった。この原因を探るために、腸粘膜層抽出液にサイトカイン産生を抑制する物質がないか検索を行った。その結果消化管粘膜層ではPGE2の産生が極めて高くこれが樹状細胞やマクロファージからのTNFやIL-12の産生を抑制することを見いだした。特にLPS+IFNγの刺激の場合はSOCS1欠損樹状細胞では抑制が破綻していた。すなわちPGE2がSOCS1依存性の抑制系である可能性が考えられる。そこでCOX阻害剤の投与によりPGE2レベルを減少させた。COX阻害剤は野生型マウス(IL-10/Tregシステムは正常)には影響を与えなかったが、Rag欠損(IL-10/Treg系がない)では重直な腸炎を発症した。ちょうどSOCS1-DKOマウスと同じく、Rag/COX阻害剤腸炎も腸内細菌の除去もしくはIL-10/Tregの移入によって軽快した。消化管には腸内細菌に対するふたつの抑制系としてIL-10/TregとPGE2系が存在し、IL-10の系はIFNγが存在しても作用するがPGE2系はIFNγシグナルによって破綻することが示唆された。

This year, <s:1> digestive tract における intestinal bacterial non-応 answerability <s:1> たなメカニズム <s:1> clarification <e:1> research を conducted った. I 々 は SOCS1 owe loss マ ウ ス と T cells, B cells を た な い Rag owe loss マ ウ ス を mating し SOCS1 / Rag owe loss (DKO) マ ウ ス を made し た. <s:1> な ウス ウス after 3ヶ months of birth, に severe な enteritis を developed and died た た. Treg <s:1> migrates into によって <s:1> enteritis 軽 軽 fast た た. <s:1> と と と IL-10 underdamaged Tregで で healed で な な った. Results above の か ら SOCS1 / DKO マ ウ ス で は IL - 10 / Treg の is が 働 か な い た め に, intestinal bacteria cause を と し た high サ イ ト カ イ ン (に interferons gamma) に よ っ て 発 disease す る こ と が Ming ら か と な っ た. こ の reason を agent る た め に, intestinal mucosa layer extract に サ イ ト カ イ ン を an adverse す る material が な い か 検 cable line を っ た. そ の results digestive tract mucous membrane layer で は の PGE2 may produce が め extremely high て く こ れ が dendritic cells や マ ク ロ フ ァ ー ジ か ら の TNF や IL - 12 の を an adverse す る こ と を see い だ し た. In the case of にLPS+IFNγ <s:1> stimulation, <s:1> SOCS1 underdamaged dendritic cells で inhibition が flaw <s:1> て た た た. Youdaoplaceholder0 PGE2が socS1-dependent <s:1> inhibition system である possibility が examination えられる. Youdaoplaceholder0 させた でCOX damage inhibitor <s:1> administration and によ <s:1> PGE2レベ を を reduced させた. COX inhibitor against tonic は wild-type マ ウ ス (IL - 10 / Treg シ ス テ ム は normal) に は influence を and え な か っ た が, Rag owe damage (IL - 10 / Treg が な い) で は heavy straight な enteritis を 発 disease し た. ち ょ う ど SOCS1 - DKO マ ウ ス と with じ く, Rag/COX inhibitor tonic enteritis も の intestinal bacteria to remove も し く は IL - 10 / Treg の move に よ っ て 軽 fast し た. Digestive tube に は intestinal bacteria に す seaborne る ふ た つ の inhibition is と し て IL - 10 / Treg と PGE2 が exist し, IL - 10 の は IFN gamma が exist し て も role す る が PGE2 is は IFN gamma シ グ ナ ル に よ っ て flaw す る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Foxp3 inhibits RORgammat-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORgammat

Foxp3 通过与 RORgammat 直接相互作用抑制 RORgammat 介导的 IL-17A mRNA 转录

• 发表时间: 2008
• 期刊: J Biological Chemistry 283
• 作者: Ichiyama K;Chinen;T;Kobayashi T;et.al.
• 通讯作者: et.al.

サイトカインによるTh17とiTregの分化制御

细胞因子对 Th17 和 iTreg 分化的调节

• 发表时间: 2008
• 期刊: 細胞工学 27(in press)
• 作者: 吉村昭彦;知念孝敏;市山健司;小林隆志
• 通讯作者: 小林隆志