オートファジーによる異常タンパク質分解機構の解析

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一般的にユビキチン化されたタンパク質はプロテアソームによって速やかに分解さる。しかしながら、最近のオートファジーのマウス遺伝学的研究によって、オートファジーの減弱がユビキチン化タンパク質の蓄積およびユビキチン封入体の形成を伴った肝障害や神経変性疾患などを引き起こすことが明らかとなった。さらに申請者らは、オートファゴソーム局在分子LC3と結合し、且つオートファジーにより分解される分子としてp62およびNbr1を同定した。重要なことに、p62やNBR1はアルコール性肝炎などの肝臓病やパーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの神経変性疾患の病変部において確認されるユビキチン陽性封入体の主要構成分子であった。さらに、オートファジー選択的基質p62の遺伝学的解析を合わせることで、オートファジーの減弱によるp62の過剰蓄積が、オートファジー欠損に伴うユビキチン陽性封入体形成および肝炎の主因であることが示された。p62の代謝の重要性が明らかになりつつあるのに対し、もう一つのオートファジー選択的基質Nbr1に関しては、不明な点が多い。また、その生理機能に加え、病態生理的意義も全くの不明である。そこで、in vivoにおけるNbr1の生理的役割を解析するため、Nbr1欠損マウスの作製を行う。現在、ESスクリーニング及びインジェクションを終了し、得られたキメラマウスを交配している。