オートファジー選択的基質Nbr1の代謝異常と病態発症機序の解明

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最近のオートファジーのマウス遺伝学的研究によって、オートファジーの減弱がユビキチン化タンパク質の蓄積およびユビキチン封入体の形成を伴った肝障害や神経変性疾患などを引き起こすことが明らかとなった。そして、オートファジーの破綻による病態発症が、細胞内に特異的なタンパク質やオルガネラの蓄積(肝機能不全におけるp62やNbr1の蓄積、肝細胞がんにおけるp62の蓄積)に起因することを見出した。現在、p62の代謝の重要性が明らかになりつつあるのに対し、もう一つのオートファジー選択的基質Nbr1に関しては、不明な点が多い。また、その生理機能に加え、病態生理的意義も全くの不明である。そこで、in vivoにおけるNbr1の生理的役割を解析するため、Nbr1欠損マウスの作製を行った。本年度はNbr1欠損マウス(Nbr1KOマウス)の作製し、解析を行った。また、Nbr1KOマウスとAtg7やp62ノックアウトマウスと交配してダブルノックアウトマウス(DKOマウス)を作成している。これらKOやDKOマウスをもちいてNbr1の生理機能や病態生理学的意義を解析していく。また、Nbr1のC末端に蛍光タンパク質GFPを融合したNbr1-GFPノックインマウスの作製を開始した。現在、100%キメラマウスが獲得できたので、性成熟した個体から順次ジャームライントランスミッション確認していく予定である。