消化器癌における糖鎖異常のメカニズム解明と臨床への応用

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フコースを付加する反応をフコシル化と呼ぶが、肝癌ではこのフコシル化が亢進しており、中でも、フコシル化AFP(AFP-L3分画)は肚癌特異的に増加し、腫瘍マーカーとして臨床応用されている。フコシル化にはフコース転移酵素とそのドナー基質となるGDP-フコースが必要である。GDP-フコースは細胞質において合成され、GDP-フコーストランスポーター(GDP-fuc Tr)によりゴルジ体内腔に輸送され糖転移反応に利用される。GDP-フコースが肝癌で特異的に増加することが以前に報告された。研究代表者はGDP-fuc Trが慢性肝疾患に比べ肝癌で有意に増加していることを明らかとしたが、GDP-フコースの量とその輸送のどちらがフコシル化の亢進に重要であるかを検討するために、肝癌細胞株にL-フコースを投与し、人工的にGDP-フコースの濃度を増加させたがフコシル化レベルに変化は見られなかった。一方、肝癌細胞株にGDP-fuc Trを過剰発現させると劇的にフコシル化が亢進した。以上の結果より、肝癌細胞株においてはGDP-フコースの量よりもその輸送がフコシル化の律速段階になっていると考えられる。また、GDP-fuc Trに対する抗体を作成し、60例以上のヒト肝癌組織を用いて免疫染色を行った結果、フコシル化レベルとGDP-fuc Trの発現レベルはよく相関していた。フコシル化の亢進した肝癌細胞株は細胞外基質に対しての接着能が低下しており、過剰なフコース付加によるインテグリンの機能低下がその原因と考えられる。本研究はドナー基質の輸送という新たな視点から糖鎖の生合成を捉え、肝癌特異的なフコシル化亢進の機構を明らかとした。臨床検体を用いて検討していることから、実際の癌患者での現象を反映していると考えられ、肝癌におけるフコシル化の病理的意義が明らかになれば新たな治療のターゲットとなるかもしれない。