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常染色体劣性若年性パーキンソン病モデルマウスの作製

常染色体隐性遗传幼年帕金森病模型小鼠的产生

基本信息

批准号：
18700351
负责人：
王華芹
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18700351/
关键词：
AR-JP パーキンパエル受容体小胞体ストレス酸化的ストレス

项目摘要

常染色体劣性若年性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子産物Parkinは、細胞内タンパク質の分解にかかわるユビキチン・プロテアソーム経路のユビキチンリガーゼ(E3)の活性を持ち、AR-JPに見られる変異体ではユビキチンリガーゼ活性が欠失または低下している。このことは、Parkinによって本来分解されるべき基質の神経細胞への蓄積がAR-JPの原因であることを強く示唆している。我々がParkinの基質として同定した膜タンパク質Pael-Rは神経系培養細胞内で過剰発現させると、高度なユビキチン化とともに細胞死が観察される。この原因はPael-Rが折り畳み効率の低いタンパク質であり、折り畳みに失敗したミスフォールド化Pael-Rは小胞体関連分解(ERAD)で分解されるものの、発現量がERADの処理能力を超えると、小胞体及び細胞質に蓄積し小胞体ストレスを引き起こしてアポトーシスを生じさせるからであると考えられる。パーキンソン病モデルマウスを作出する目的で、Pael-Rトランスジェニックマウス(Pael-R-Tg)を作製した。Pael-R Tgでは軽度ながら、12ヶ月から選択的に黒質ドーパミンニューロンの脱落が認め、2年齢のマウスでは約23%の減少が観察された。更にparkinノックアウトマウス(parkin-KO)にPael-R過剰発現マウスを掛け合わせたparkin-KO/Pael-R-Tgマウスでは6ヶ月からドーパミン神経細胞の減少が認められ、加齢に伴って細胞死の進行が観察された。ドーパミン細胞死は老齢(2年齢)のマウスで約40%に達した。このモデルは慢性的なドーパミンニューロン選択的変性を示す最初の家族性PDモデルマウスとなり、PD病態の解明に貢献しうるものと考える。このモデルマウスを用いて、ドーパミン神経変性のメカニズムを探るところで、このモデルマウスには持続的な小胞体ストレスのマーカー(Bip,CHOPなど)上昇及びカルボニル化タンパク質など酸化的ストレス指標の増加が見られた。以上の結果から、Pael-R Tgマウスにおけるドーパミン神経変性は、小胞体ストレス、酸化的ストレスが相乗的に作用して引き起こされるのではないかと示唆された。

The cause gene product Parkin of autosomal poor chronosome disease (AR-JP) is the activity of the intracellular protein breakdown pathway (E3), and the activity of AR-JP is reduced. The reason why AR-JP is accumulated in the brain cells of the matrix is due to the decomposition of the matrix. In addition, we also found that the growth and development of Parkin's matrix and membrane in cultured cells of the nervous system were significantly different from those in the control group. The reason for this is that Pael-R has a low efficiency and a low quality, and the failure of Pael-R has a low quality. Pael The first step is to create a Pael-R system. Pael-R Tg decreased by about 23% in December 2010. In addition, the number of cells in the brain decreased by 6 months, and the number of cells in the brain increased by 6 months, while the number of cells in the brain increased by 6 months. About 40% of the cells were dead (2 years old). This is the first time that the family has contributed to the development of PD pathologies. The increase of Bip, CHOP and the increase of Bip, CHOP index in the index of Bip, CHOP and CHOP in the index of Bip and CHOP in the index of Bip in the index of Bip,CHOP and CHOP in The above results show that Pael-R Tg is the most important factor in the development of neurology, microcellular metabolism and acidification.