Studies on the development of glutamate system-targeted novel pharmacotherapy for schizophrenia

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フェンサイクリジンなどのNMDA型グルタミン酸受容体遮断薬が惹起する統合失調症様状態において、抗精神病薬反応性の陽性症状とともに難治性の陰性症状や認知障害と酷似した異常が見られる現象にもとづき、NMDA受容体機能を促進することにより双方の症状を改善する次世代の治療法の開発に関する研究を進めた。NMDA受容体機能を促進する内在性物質D-セリンの代謝について、(1) 内側前頭葉皮質でD-サイクロセリンにより細胞外濃度が選択的に上昇することが確認された、(2) clozapineは細胞外L-グルタミン酸濃度を軽度増加させるがD-セリンには影響しない、(3) 内側前頭葉皮質において神経細胞体またはグリア細胞の選択的破壊によってD-セリン濃度が減少する、(4) 大脳新皮質のニューロンおよびグリアの初代培養系でD-セリンの免疫反応と細胞外への放出が見られる等の所見が得られ、D-セリンのシグナルは薬物によって制御できる可能性があるが、このためには、グルタミン酸シナプスーグリア系の分子細胞メカニズムをさらに検討し、新規治療薬の分子標的を明らかにする必要があると考えられた。その候補のひとつとして、研究代表者らがクローニングした、D-セリンの細胞内外の濃度に影響する遺伝子D-serinemodulator-1に着目し、欠失マウスの作出を行った。また、NMDA受容体のアロステリック部分作動薬であるD-サイクロセリンを、抗精神病薬服用中の統合失調症患者に併用投与する臨床試験を進めた。