Studies on the development of glutamate system-targeted novel pharmacotherapy for schizophrenia

谷氨酸系统靶向治疗精神分裂症新药开发研究

基本信息

批准号：
19390302
负责人：
NISHIKAWA Toru
金额：
$ 11.98万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

フェンサイクリジンなどのNMDA型グルタミン酸受容体遮断薬が惹起する統合失調症様状態において、抗精神病薬反応性の陽性症状とともに難治性の陰性症状や認知障害と酷似した異常が見られる現象にもとづき、NMDA受容体機能を促進することにより双方の症状を改善する次世代の治療法の開発に関する研究を進めた。NMDA受容体機能を促進する内在性物質D-セリンの代謝について、(1) 内側前頭葉皮質でD-サイクロセリンにより細胞外濃度が選択的に上昇することが確認された、(2) clozapineは細胞外L-グルタミン酸濃度を軽度増加させるがD-セリンには影響しない、(3) 内側前頭葉皮質において神経細胞体またはグリア細胞の選択的破壊によってD-セリン濃度が減少する、(4) 大脳新皮質のニューロンおよびグリアの初代培養系でD-セリンの免疫反応と細胞外への放出が見られる等の所見が得られ、D-セリンのシグナルは薬物によって制御できる可能性があるが、このためには、グルタミン酸シナプスーグリア系の分子細胞メカニズムをさらに検討し、新規治療薬の分子標的を明らかにする必要があると考えられた。その候補のひとつとして、研究代表者らがクローニングした、D-セリンの細胞内外の濃度に影響する遺伝子D-serinemodulator-1に着目し、欠失マウスの作出を行った。また、NMDA受容体のアロステリック部分作動薬であるD-サイクロセリンを、抗精神病薬服用中の統合失調症患者に併用投与する臨床試験を進めた。

基于这种现象，即由NMDA型谷氨酸受体阻滞剂引起的类似精神分裂症的疾病，例如苯基二肽，苯甲酸，难治性的负面症状和异常，与认知损害非常相似，在精神分裂症状态中观察到了阳性的抗精神病药物，以及抗精神病药物的阳性，以及对依赖性的呈阳性，是对依赖性的依赖性，是对依赖性的依赖性，是对依赖性的依赖性，是对依赖性的依赖性，是对依赖性的依赖性，是对依赖性的依赖性，是对依赖性的依赖性的，这是对依赖性的。进行下一代治疗的发展，通过促进NMDA受体功能来改善两种症状。关于促进NMDA受体功能的内源性D-丝氨酸的代谢，已经发现（1）D-胞克氨仁选择性地增加了内侧额叶额叶的细胞外浓度，（2）氯氮平略微增加了细胞外L-绿色素酸的浓度，但对DSERINE的浓度没有影响（3）D-sere浓度（3）dserine（3）dserine（3）D）。内侧额叶皮质中的神经元细胞或神经胶质细胞，（4）在脑新皮层的神经元和神经胶质的一级培养物中看到D-丝氨酸的免疫反应和细胞外释放，尽管可以通过药物控制D- serine信号，但认为这是进一步的跨度细胞机械序列的，这是必要的。新型治疗剂。作为候选人之一，我们专注于基因D-Serinememodulator-1，该基因在细胞内和外部影响D-丝氨酸的浓度，该基因由研究人员克隆，并创建了删除的小鼠。此外，已经进行了临床试验，其中D-胞霉素是NMDA受体的变构部分激动剂，用于接受抗精神病药的精神分裂症患者。