MMP13 promotes prostate tumor growth in the bone microenvironment by activating TGF-β

MMP13通过激活TGF-β促进骨微环境中前列腺肿瘤的生长

• 批准号: 19590400
• 负责人: FUTAKUCHI Mitsuru
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19590400/
• 关键词: 腫瘍; 骨転移; 前立腺癌; TGF-beta; MMP13; 骨微小環境; 腫瘍・間質相互作用; プロテアーゼ; 骨芽細胞

前立腺癌の骨転移巣では、腫瘍細胞と宿主の間質細胞である骨芽・破骨細胞が相互作用し骨転移巣が形成される。一方、MMPは腫瘍・間質相互作用で重要な役割を果たすことが知られている。本研究では、どのMMPがどのように骨微小環境での腫瘍間質相互作用に働くかを検討した。我々の開発した動物モデルを用い、ラット前立腺癌が溶骨・造骨性変化を伴い増殖する組織像が観察される骨浸潤先進部と対照として非浸潤部からRNAを抽出し、microarray解析した結果、浸潤先進部では、MMP7とMMP13が高発現していた。我々はMMP13に着目し、MMP13の免疫染色を行ったところ、ラットの骨芽細胞が陽性であった。さらにMMP13を抑制するONO4817をラットに経口投与したところ、骨浸潤先進部における活性型TGFβの濃度が減少し、破骨細胞の誘導と溶骨性変化の抑制が観察された。以上より、前立腺癌が増殖する骨微小環境では、潜在型TGFβが骨芽細胞由来のMMP13により活性化され、前立腺癌や破骨細胞にTGFβのシグナルが伝達された結果、前立腺癌の骨転移巣が進展することが考えられ、MMP13は骨微小環境での腫瘍・間質相互作用で重要な役割を果たすことが示唆された。

The bone marrow metastasis of adenocarcinoma is caused by the interaction between tumor cells and host stromal cells, bone buds and osteoclasts. One party, MMP, tumor and interstitial interaction are important for understanding the effects of tumor and interstitial interaction. In this study, the role of MMP in bone microenvironment and tumor interstitial interaction was investigated. The results of microarray analysis showed that MMP-7 and MMP-13 were highly expressed in the advanced part of bone infiltration. The expression of MMP-13 was detected by immunostaining. The inhibition of MMP-13 by ONO-4817 was observed in the early stages of osteoclast induction and osteolysis. The above results indicate that MMP13 is an important factor in the development of bone microenvironment, tumor growth and interstitial interaction.

项目成果

Cathepsin G enhances mammary tumor-induced osteolysis by generating soluble receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand

组织蛋白酶 G 通过产生核因子-κB 配体的可溶性受体激活剂增强乳腺肿瘤诱导的骨溶解

• 发表时间: 2008
• 期刊: Cancer Res 68
• 作者: Kawabe;M.;Futakuchi;M.;Tamano;S.;Shirai;T.;and Hirose;M.;Wilson TJ
• 通讯作者: Wilson TJ

Up-regulation of soluble RANKL at tumor-bone interface is critical for mammary tumor-induced osteolysis

肿瘤-骨界面可溶性 RANKL 的上调对于乳腺肿瘤诱导的骨溶解至关重要

• 发表时间: 2007
• 作者: Kalyan;C. N.;Futakuchi;M.;Wilson;T. J.;Singh;R. K.;Varney;L. M.;Vincent;T. M.;and Marcusson;E. G.
• 通讯作者: E. G.

Both early and late stages of hepatocarcinogenesis are enhanced in cx32 dominant negative mutant transgenic rats with disrupted gap junctional intercellular communication

• DOI: 10.1007/s00232-007-9053-9
• 发表时间: 2007-08-01
• 期刊: JOURNAL OF MEMBRANE BIOLOGY
• 影响因子: 2.4
• 作者: Hokaiwado, Naomi;Asamoto, Makoto;Shirai, Tomoyuki
• 通讯作者: Shirai, Tomoyuki

骨微小環境における前立腺癌の増殖機構 : TGFβとプロテアーゼの関与

骨微环境中前列腺癌的生长机制：TGFβ和蛋白酶的参与

• 发表时间: 2008
• 作者: 二口充;佐藤慎哉;白井智之;津田洋幸
• 通讯作者: 津田洋幸

前立腺癌の進展に伴う骨微小環境におけるTGF-βの役割

TGF-β在与前列腺癌进展相关的骨微环境中的作用

• 发表时间: 2007
• 作者: 佐藤慎哉;朝元誠人;二口充;内木綾;白井智之
• 通讯作者: 白井智之