Structur-function relationships of the terminase subunits pUL56 and pUl89 of human cytomegalvorius

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Das humanpathogene Cytomegalievirus (HCMV), eines von acht humanpathogenen Herpesviren, hat eine erhebliche medizinische Bedeutung. Bis dato gibt es keine wirksamen Prophylaktika und nach Anwendung der zur Verfügung stehenden Therapeutika kommt es rasch zu Resistenzentwicklung. Für die Entwicklung neuer antiviraler Therapien ist die genaue Kenntnis der molekularen Vorgänge entscheidend. Das Forschungsprojekt umfasst die strukturelle und funktionelle Analyse der Terminaseuntereinheiten pUL56 und pUL89 des HCMV. In Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass pUL56 (i) an Sequenzen, die Motive für die Verpackung und Spaltung der DNA enthält, bindet; (ii) in der Lage ist, ATP für den Transport der viralen DNA zu den Procapsiden zu hydrolysieren und (iii) an Capside bindet. Im Gegensatz dazu vermittelt pUL89 die Spaltung der viralen DNA in Genomeinheiten. Die geplanten Untersuchungen sollen zur Rekonstruktion der Struktur beider Proteine dienen. Zunächst soll mittels Einzelpartikelanalyse und anschließend mittels Elektronenkristallographie von zweidimensionalen Kristallen die dreidimensionale Struktur rekonstruiert werden. Darüber hinaus soll der Wirkmechanismus einer neuen Substanz, einem Derivat von Benzimidazol Ribonukleosid (BDCRB), charakterisiert werden. Für die Kartierung des Inhibitors sollen verschiedene Proteinmutanten von pUL56 und pUL89, die in Zellkultur eine Resistenz aufweisen, verwendet werden.