抗老化分子SIRT1を標的とした加齢腎に対する新たな治療展開に関する研究

针对抗衰老分子 SIRT1 的肾脏衰老治疗新进展研究

基本信息

批准号：
19890101
负责人：
久米真司
金额：
$ 1.97万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19890101/
关键词：
SIRT1 加齢腎ミトコンドリア酸化ストレス

项目摘要

これまで我々は,カロリー制限による抗老化作用に関わるとされているSIRTIが腎臓においてアポトーシス制御などの生理的役割を果たしている事を報告してきた。今回我々は,加齢性臓器障害の発症に関与するミトコンドリア(Mt)異常に着目し,加齢性腎障害の発症におけるSIRT1の関与を検討した。加齢マウス(24ケ月齢)では若年マウス(2.5ケ月齢)と比べ,尿中アルブミン排泄量の増加,糸球体、問質の線維化,尿細管細胞における8-OHDGの蓄積,腎内脂肪蓄積,アポトーシス経路の充進,MO浸潤、ICAMの mRNA発現量の増加を認めた。この加齢腎では,SIRT1のmRNA発現量が有意に減少していると共に,MtDNA容量の減少,MtDNA欠失変異の増加,MtDNAにおける8-OHDG蓄積の増加,Mt機能関連分子のmRNA発現量の減少が認められた。更にこれらの加齢性腎病変,SIRT1発現量の低下,ミトコンドリアDNA障害は12ヶ月間にわたるカロリー制限(60%制限食)により有意に改善した。また,加齢腎で減少を認めたSIRT1発現量とMtDNA容量は強い正相関を示し,更にSIRT1発現量,MtDNA容量はそれぞれICAM発現量と強い負の相関を示した。これらの結果から,加齢性腎障害の発症にMt異常が関与し,更に,そのMt異常の背景には抗老化分子SIRT1発現量の低下が関与している可能性が示唆され,カロリー制限を模倣する状態,薬剤投与が加齢腎病変の進展抑制につながるものと考えられる。

到目前为止，我们已经报道说，据说由于卡路里限制而涉及抗衰变作用的SIRTI在肾脏中起生理作用，例如控制凋亡。在本文中，我们专注于与年龄相关器官损伤发展有关的线粒体（MT）异常，并研究了SIRT1参与与年龄相关的肾脏损害的发展。与年轻小鼠（24个月大）相比，尿白蛋白排泄增加，肾小球和肠的纤维化，管状细胞中8-OHDG的积累，肾内脂肪的积累，凋亡途径增加，MO侵袭，MO侵袭和ICAM的mRNA表达增加。在这种与年龄相关的肾脏中，SIRT1的mRNA表达水平显着降低，MTDNA体积的减少，mtDNA缺失突变的增加，mtDNA中8-OHDG积累的增加以及mtfunction与MTFunction与MTFunction分子的mRNA表达水平的降低。此外，在12个月的卡路里限制（60％限制饮食）之前，这些与年龄相关的肾脏病变，SIRT1表达水平降低和线粒体DNA疾病得到了显着改善。此外，观察到与年龄相关的肾脏降低的SIRT1表达水平和mtDNA体积显示出较强的正相关性，并且SIRT1表达水平和mtDNA体积分别显示出与ICAM表达水平的较强的负相关性。这些结果表明，MT异常与年龄相关的肾脏疾病的发作有关，并且MT异常可能与抗衰老分子SIRT1的表达水平降低有关，并且认为药物的给药和药物的给药可能导致抑制与年龄相关的肾脏相关肾脏率的抑制。