抗老化分子SIRT1活性調節による腎障害抑制への可能性の検討

「抗老化分子SIRT1活性調節による腎障害抑制への可能性の検討」をテーマとし検討し、加齢マウス腎におけるオートファジー活性の低下と腎病変の関わりを解明し、昨年度に雑誌The Journal of Clinical Investigation (April, 2010)に掲載された。引き続きオートファジー活性の低下と慢性腎臓病の進展に関する検討を進めた。通常マウスの尿蛋白負荷モデルにおいて腎尿細管でのオートファジーが活性化すること、また高脂肪食負荷肥満マウスでは、加齢マウス同様に、これら刺激下でのオートファジー活性が低下することを見出した。これらの知見から、加齢や肥満といった病態が腎疾患の臨床的予後不良因子となる原因として、腎尿細管細胞でのオートファジー活性抑制によるストレス応答低下が関与しているのではないかと考えた。そこで、マウスに対する3-methyladenine(3MA:オートファジー阻害薬)投与、LAMP-2^<-/->マウス(LAMP-2:オートファゴゾームとリソソームの融合に必要な蛋白)、近位尿細管特異的Atg5^<-/->マウス(Atg5:オートファゴゾーム形成に必要な蛋白)を作成し、これらマウスに対し蛋白尿負荷モデルを惹起し、尿細管間質病変進展におけるオートファジー欠損の意義を検討した。いずれのオートファジー活性欠損マウスにおいても、通常マウスに比し、尿蛋白増大に伴う尿細管間質病変が増悪することが示された。このことから、尿蛋白に伴う尿細管病変進展に対し、オートファジーがストレス応答機構として活性化されていると共に、その低下は病変の進展に寄与することが示唆された。オートファジーの活性化を標的とした新たな慢性腎臓病に対する治療戦略の可能性が確立されることを期待している。

「抗老化分子SIRT1活性調節による腎障害抑制への可能性の検討」をテーマとし検討し、加齢マウス腎におけるオートファジー活性の低下と腎病変の関わりを解明し、昨年度に雑誌The Journal of Clinical Investigation (April, 2010)に掲載された。引き続きオートファジー活性の低下と慢性腎臓病の進展に関する検討を進めた。通常マウスの尿蛋白負荷モデルにおいて腎尿細管でのオートファジーが活性化すること、また高脂肪食負荷肥満マウスでは、加齢マウス同様に、これら刺激下でのオートファジー活性が低下することを見出した。これらの知見から、加齢や肥満といった病態が腎疾患の臨床的予後不良因子となる原因として、腎尿細管細胞でのオートファジー活性抑制によるストレス応答低下が関与しているのではないかと考えた。そこで、マウスに対する3-methyladenine(3MA:オートファジー阻害薬)投与、LAMP-2^<-/->マウス(LAMP-2:オートファゴゾームとリソソームの融合に必要な蛋白)、近位尿細管特異的Atg5^<-/->マウス(Atg5:オートファゴゾーム形成に必要な蛋白)を作成し、これらマウスに対し蛋白尿負荷モデルを惹起し、尿細管間質病変進展におけるオートファジー欠損の意義を検討した。いずれのオートファジー活性欠損マウスにおいても、通常マウスに比し、尿蛋白増大に伴う尿細管間質病変が増悪することが示された。このことから、尿蛋白に伴う尿細管病変進展に対し、オートファジーがストレス応答機構として活性化されていると共に、その低下は病変の進展に寄与することが示唆された。オートファジーの活性化を標的とした新たな慢性腎臓病に対する治療戦略の可能性が確立されることを期待している。