抗老化分子SIRT1活性調節による腎障害抑制への可能性の検討

研究通过调节抗衰老分子 SIRT1 的活性来抑制肾损伤的可能性

• 批准号: 08J00825
• 负责人: 久米 真司
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J00825/
• 关键词: 慢性腎臓病; 老化; ミトコンドリア; 低酸素; オートファジー

「抗老化分子SIRT1活性調節による腎障害抑制への可能性の検討」をテーマとし検討し、加齢マウス腎におけるオートファジー活性の低下と腎病変の関わりを解明し、昨年度に雑誌The Journal of Clinical Investigation (April, 2010)に掲載された。引き続きオートファジー活性の低下と慢性腎臓病の進展に関する検討を進めた。通常マウスの尿蛋白負荷モデルにおいて腎尿細管でのオートファジーが活性化すること、また高脂肪食負荷肥満マウスでは、加齢マウス同様に、これら刺激下でのオートファジー活性が低下することを見出した。これらの知見から、加齢や肥満といった病態が腎疾患の臨床的予後不良因子となる原因として、腎尿細管細胞でのオートファジー活性抑制によるストレス応答低下が関与しているのではないかと考えた。そこで、マウスに対する3-methyladenine(3MA:オートファジー阻害薬)投与、LAMP-2^<-/->マウス(LAMP-2:オートファゴゾームとリソソームの融合に必要な蛋白)、近位尿細管特異的Atg5^<-/->マウス(Atg5:オートファゴゾーム形成に必要な蛋白)を作成し、これらマウスに対し蛋白尿負荷モデルを惹起し、尿細管間質病変進展におけるオートファジー欠損の意義を検討した。いずれのオートファジー活性欠損マウスにおいても、通常マウスに比し、尿蛋白増大に伴う尿細管間質病変が増悪することが示された。このことから、尿蛋白に伴う尿細管病変進展に対し、オートファジーがストレス応答機構として活性化されていると共に、その低下は病変の進展に寄与することが示唆された。オートファジーの活性化を標的とした新たな慢性腎臓病に対する治療戦略の可能性が確立されることを期待している。

"Anti-aging molecule SIRT1 activity regulating に よ る renal handicap of inhibiting へ の possibility の 検 beg" を テ ー マ と し beg し 検, 齢 マ ウ ス renal に お け る オ ー ト フ ァ ジ ー active low の と nephropathy - の masato わ り を interpret し, yesterday's annual に 雑 tzu The Journal of study (April, 2010)に published された. The <s:1> low <s:1> activity of と chronic kidney disease <s:1> progression に related to する検 discuss を into めた. Usually マ ウ ス の urine protein load モ デ ル に お い て renal tubule urine で の オ ー ト フ ァ ジ ー が activeness す る こ と, ま た high-fat food load weight against マ ウ ス で は, 齢 マ ウ ス with others に, こ れ ら stimuli で の オ ー ト フ ァ ジ ー active low が す る こ と を shows し た. こ れ ら の knowledge か ら, 齢 や fat against と い っ た pathological が の clinical renal disease to the adverse factor と な る reason と し て, renal tubule cells urine で の オ ー ト フ ァ ジ ー activity of に よ る ス ト レ ス 応 a low が masato and し て い る の で は な い か と exam え た. そ こ で, マ ウ ス に す seaborne る 3 - methyladenine (3 ma: オ ー ト フ ァ ジ ー resistance against 薬) with, LAMP - 2 ^ < - / - > マ ウ ス (LAMP - 2: オ ー ト フ ァ ゴ ゾ ー ム と リ ソ ソ ー ム に necessary な の fusion protein), proximal tubule urine specific Atg5 ^ < - / - > マ ウ ス (Atg5 : オ ー ト フ ァ ゴ ゾ ー ム form に な necessary protein) を し, consummate こ れ ら マ ウ ス に し seaborne proteinuria load モ デ ル を provoked し, urine tubule interstitial disease - progress に お け る オ ー ト フ ァ ジ ー owe loss の meaning を beg し 検 た. い ず れ の オ ー ト フ ァ ジ ー active owe loss マ ウ ス に お い て も, usually マ ウ ス に than し, urine protein raised に with う urine tubule interstitial disease - が raised 悪 す る こ と が shown さ れ た. こ の こ と か ら, urine protein に with う tubule disease - progress に し, seaborne オ ー ト フ ァ ジ ー が ス ト レ ス 応 answer institutions と し て activeness さ れ て い る と に, そ の low は disease - の progress に send す る こ と が in stopping さ れ た. オ ー ト フ ァ ジ ー の activeness を mark と し た new た な crucial chronic kidney disease に す seaborne る treatment 戦 slightly の possibility が establish さ れ る こ と を expect し て い る.

项目成果

Annual Review 2011腎臓(Sirt1とカロリー制限)

2011 年肾脏年度回顾（Sirt1 和热量限制）

• 发表时间: 2010
• 作者: 久米真司;前川聡;古家大祐
• 通讯作者: 古家大祐

老化に伴う腎尿細管障害におけるSirt1-オートファジー経路の役割

Sirt1自噬通路在衰老相关肾小管损伤中的作用

• 发表时间: 2011
• 期刊: Biomedical Gerontology(基礎老化研究)
• 作者: 久米真司;前川聡;古家大祐
• 通讯作者: 古家大祐

腎低酸素状態における異常ミトコンドリア蓄積に対する抗老化分子SIRT1の関与

抗衰老分子SIRT1参与肾缺氧过程中线粒体异常积累

• 发表时间: 2009
• 作者: 久米真司;前川聡;古家大祐;Shinji Kume;Shinji Kume;Shinji Kume;久米真司;Shinji Kume;久米真司;久米真司
• 通讯作者: 久米真司

SIRT1, a calorie restriction mimetic, in a new therapeutic approach for type 2 diabetes mellitus and diabetic vascular complications.

• DOI: 10.2174/187153010790827957
• 发表时间: 2010-02
• 期刊: Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets
• 作者: S. Kume;T. Uzu;A. Kashiwagi;D. Koya

加齢性腎障害の発症における抗老化分子SIRT1とミトコンドリア異常の関与

抗衰老分子 SIRT1 和线粒体异常参与年龄相关性肾损伤的发生

• 发表时间: 2008
• 作者: 久米真司;前川聡;古家大祐;Shinji Kume;Shinji Kume;Shinji Kume;久米真司;Shinji Kume;久米真司;久米真司;久米真司
• 通讯作者: 久米真司