マラリア原虫由来加水分解酵素の立体構造に基づく抗マラリア薬の開発

基于疟原虫水​​解酶三维结构开发抗疟药物

• 批准号: 19790096
• 负责人: 日下部 吉男
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19790096/
• 关键词: 新規抗マラリア剤; マラリア; 構造解析; 結晶; X線; 結晶構造; 新規抗マラリア薬; 加水分解酵素; アデノシン

熱帯地域においてハマダラ蚊により媒介される感染症であるマラリアは、世界中で毎年3億〜5億人を発病させ、100万〜300万人を死に至らしめている。しかも、マラリアの発生が温帯地域にまで拡大していることや既存の抗マラリア薬に耐性を示すマラリア原虫が出現するに至り、新規抗マラリア薬の開発は急務となっている。S-アデノシル-L-ホモシステインヒドロラーゼ(SAHH)は、生体内に必須のメチル化反応の副産物として生じるS-アデノシル-L-ホモシステイン(SA)をホモシステイン(Hcy)とアデノシン(Ado)に加水分解する酵素である。SAHHの阻害は、SAHを蓄積させ、生成物阻害によりメチルトランスフェラーゼ類を阻害し、生体内で必須の種々のメチル化を結果的に阻害する。SAHHの阻害剤の一種であるネプラノシンA(Ado類似化合物)が、マラリア原虫の増殖を阻害するという報告がなされて以来、マラリアに対する化学療法剤の標的として、マラリア原虫由来SAHが脚光を浴びてきた。SAHHは、宿主(ヒト)でも重要な生理機能を担っているため、本酵素を標的とする感染症治療剤には高い選択阻害能が要求される。本研究の目的は、マラリア原虫Plasmodium falciparum由来SAHH(PfSAHH)に対し強力かつ選択的な新規阻害剤を開発することである。そのための手段として、PfSAHHと各種阻害剤との複合体の立体構造をX線結晶構造解析の手法により決定し、新規化合物をデザインすることを目指す。既存の核酸型SAHH阻害剤(Ado類似体)は、PfSAHHの活性部位の半分強を占有するが、Hcy結合部位に空間が残されているため結合が強くない。また、哺乳類由来SAHにおいても結晶構造解析がなされているのはヌクレオシド型阻害剤との複合体のみであり、種を問わず、SAHHのHcy結合部位は同定されていない。本研究では、より嵩高く結合強度の強い阻害剤をデザインするため、Hcy結合部位の同定を行う。

Every year, 300 million to 500 million people in the world develop diseases, 1 million to 3 million people die, and so on. The development of the disease is urgent in the warm zone, and the existing disease resistance is indicated by the emergence of the disease parasite. S-A-L-A-S-A-S-A-S- SAHH's resistance, SAH's accumulation, product resistance, species resistance, and organism resistance SAHH A(Ado-like compound) is a new type of inhibitor for the growth of SAHH parasites. It is reported that SAHH A is the target of chemotherapy agents for SAHH parasites. SAHH has important physiological functions for the host, and high selective inhibition is required for the treatment of infectious diseases as a target for this enzyme. The purpose of this study is to develop new protective agents for the protozoa Plasmodium falciparum from SAHH(PfSAHH). The method of determining the three-dimensional structure of the complex of various inhibitors and the method of analyzing the X-ray crystal structure of the complex of various inhibitors and the new method of determining the three-dimensional structure of the complex of various inhibitors and the new method of determining the three-dimensional structure of the complex of various inhibitors are described. Existing nucleic acid SAHH inhibitors (Ado analogs) are strongly bound to the active site of PfSAHH, and strongly bound to the Hcy binding site. The structure of SAHH is analyzed by crystal structure analysis, and the binding sites of SAHH and Hcy are determined. In this study, the binding strength of Hcy and the binding site of Hcy were determined.