Analysis of the mechanism action of a novel Aβ-lowering reagent KM3558 and administration of KM3558 to mice

アルツハイマー病の根本的治療には、脳内に沈着するアミロイド(Aβ, amyloid-β peptide)を減少させることが必要であり、産生抑制、分解促進、沈着抑制ならびに沈着Aβの溶解などを標的とした薬剤の開発が行われている。対処療法しかないアルツハイマー病に対し、新規治療薬候補を探索するために培養細胞を用いてAβ量を減少させる化合物をスクリーニングしたところ、分子量200程度の新規化合物であるKM3558を見出した。KM3558は濃度依存的にAβ産生を有意に低下させた。しかしながら、いくつかの培養細胞において毒性を示した。そこで、KM3558が有する官能基を修飾した化合物を合成したところ、細胞毒性が低減する化合物KM3558Aを得られた。また、KM3558と同程度のAβ産生を抑制する効果を持つ化合物KM3558Aを経口投与すると、体内でKM3558に代謝されて約50%の生物学的利用能を有していた。KM3558Aは経口投与が可能なアルツハイマー病治療に対する有用な薬剤候補として考えられた。近年、KM3558を修飾した化合物がメラニンを産生する酵素であるチロシナーゼを阻害する作用を有していることが報告された。APPおよびチロシナーゼもI型膜蛋白質でγセクレターゼの基質となることから、KM3558がγセクレターゼ活性を阻害することが示唆された。

アルツハイマー病の根本的治療には、脳内に沈着するアミロイド(Aβ, amyloid-β peptide)を減少させることが必要であり、産生抑制、分解促進、沈着抑制ならびに沈着Aβの溶解などを標的とした薬剤の開発が行われている。対処療法しかないアルツハイマー病に対し、新規治療薬候補を探索するために培養細胞を用いてAβ量を減少させる化合物をスクリーニングしたところ、分子量200程度の新規化合物であるKM3558を見出した。KM3558は濃度依存的にAβ産生を有意に低下させた。しかしながら、いくつかの培養細胞において毒性を示した。そこで、KM3558が有する官能基を修飾した化合物を合成したところ、細胞毒性が低減する化合物KM3558Aを得られた。また、KM3558と同程度のAβ産生を抑制する効果を持つ化合物KM3558Aを経口投与すると、体内でKM3558に代謝されて約50%の生物学的利用能を有していた。KM3558Aは経口投与が可能なアルツハイマー病治療に対する有用な薬剤候補として考えられた。近年、KM3558を修飾した化合物がメラニンを産生する酵素であるチロシナーゼを阻害する作用を有していることが報告された。APPおよびチロシナーゼもI型膜蛋白質でγセクレターゼの基質となることから、KM3558がγセクレターゼ活性を阻害することが示唆された。