新規ＮＡＳＨモデルを用いたマクロファージの病態生理的意義の解明と医学応用

使用新的 NASH 模型阐明巨噬细胞的病理生理学意义及其医学应用

• 批准号: 14J40047
• 负责人: 伊藤 美智子
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J40047/
• 关键词: 慢性炎症; マクロファージ; crown-like structure; Crown-like structure

申請者らはメラノコルチン4型受容体欠損マウス（MC4R-KOマウス）を用いて、肥満による代謝障害を背景に脂肪肝から肝線維化を発症する新規NASHモデルを確立し、NASHの肝臓において細胞死に陥った肝細胞をマクロファージが取り囲むhCLS（hepatic crown-like structure）が多数認められることを見出した。既にhCLS数が肝線維化の程度と相関することを報告しているが、実際にマクロファージを消去することでNASHの病態形成におけるhCLSの関与を検討した。単純性脂肪肝ではクロドロネートリポソームによってマクロファージが効率的に消失し、炎症・線維化マーカーの発現が有意に低下した。一方、NASHを発症したMC4R欠損マウスに対してクロドロネートリポソームを投与すると、hCLS特異的にマクロファージが残存し、炎症・線維化マーカーの発現や活性化筋線維芽細胞のマーカーであるαSMAの陽性面積にも変化は認められなかった。以上から、hCLS構成マクロファージは散在性マクロファージとは異なる性質を持ち、炎症・線維化促進に作用することが示唆された。次に、hCLS構成マクロファージがCD11c陽性であることから、ジフテリア毒素（DT）投与によってCD11c発現細胞を消去できるマウス（CD11c-DTRマウス）の骨髄を移植したMC4R欠損マウスにNASHを誘導し、DTを単回投与後、経時的に観察した。組織学的解析においてDT投与1日後にはhCLSが消失し、5日後には回復した。hCLS消去に伴ってTGFβやPDGF-Bなどの発現が低下し、hCLSが線維化促進因子のソースとなってNASH発症に寄与していることが示唆された。

The applicant has established a new regulation for NASH in the context of metabolic impairment of fatty liver and liver maintenance in the context of metabolic impairment of MC4 R-KO receptor. NASH has established a new regulation for liver cancer cell death in the context of hepatic crown-like structure (hCLS). The relationship between hCLS and the degree of liver maintenance is discussed in this paper. Pure fatty liver disease has become more effective due to the rapid recovery of the drug, and the development of inflammation and linear fibrosis has been intentionally reduced. One side, NASH disease development, MC4R deficiency, disease response, hCLS-specific disease response, inflammation, linear maintenance, development, activation of tendon cells, αSMA positive area, disease response, and hCLS-specific disease response. The above factors contribute to the development of the disease. CD11c positive cells were eliminated by injection of DT and CD11c-DTR, and bone graft was induced by NASH in MC4R deficient cells. Histological analysis: 1 day later, hCLS disappeared, 5 days later, hCLS recovered. hCLS elimination and TGFβ and PDGF-B protein expression decreased, hCLS increased the expression of NASH protein, and hCLS decreased the expression of NASH protein.

项目成果

hepatic crown-like structureに注目したNASH発症機構の解析

以肝冠状结构为中心的NASH发病机制分析

• 发表时间: 2015
• 作者: 伊藤美智子;加藤秀昭;金井紗綾香;菅波孝祥;小川佳宏
• 通讯作者: 小川佳宏

Innovative medicine : basic research and development

• 发表时间: 2015
• 作者: 中尾 一和;湊 長博;上本 伸二;上原記念生命科学財団

NASH発症過程におけるマクロファージの動態解析―hepatic crown-like structureに注目して

NASH发生过程中巨噬细胞的动态分析——聚焦肝冠样结构

• 发表时间: 2014
• 作者: 伊藤美智子;加藤秀昭;菅波孝祥;小沼邦葉;酒井建;小川佳宏
• 通讯作者: 小川佳宏

東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野

东京医科齿科大学医学齿科研究生院分子内分泌代谢科

Eicosapentaenoic acid ameliorates non-alcoholic steatohepatitis in a novel mouse model using melanocortin 4 receptor-deficient mice.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0121528
• 发表时间: 2015
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Konuma K;Itoh M;Suganami T;Kanai S;Nakagawa N;Sakai T;Kawano H;Hara M;Kojima S;Izumi Y;Ogawa Y
• 通讯作者: Ogawa Y