新規ＮＡＳＨモデルを用いたマクロファージの病態生理的意義の解明と医学応用

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申請者らはメラノコルチン4型受容体欠損マウス（MC4R-KOマウス）を用いて、肥満による代謝障害を背景に脂肪肝から肝線維化を発症する新規NASHモデルを確立し、NASHの肝臓において細胞死に陥った肝細胞をマクロファージが取り囲むhCLS（hepatic crown-like structure）が多数認められることを見出した。既にhCLS数が肝線維化の程度と相関することを報告しているが、実際にマクロファージを消去することでNASHの病態形成におけるhCLSの関与を検討した。単純性脂肪肝ではクロドロネートリポソームによってマクロファージが効率的に消失し、炎症・線維化マーカーの発現が有意に低下した。一方、NASHを発症したMC4R欠損マウスに対してクロドロネートリポソームを投与すると、hCLS特異的にマクロファージが残存し、炎症・線維化マーカーの発現や活性化筋線維芽細胞のマーカーであるαSMAの陽性面積にも変化は認められなかった。以上から、hCLS構成マクロファージは散在性マクロファージとは異なる性質を持ち、炎症・線維化促進に作用することが示唆された。次に、hCLS構成マクロファージがCD11c陽性であることから、ジフテリア毒素（DT）投与によってCD11c発現細胞を消去できるマウス（CD11c-DTRマウス）の骨髄を移植したMC4R欠損マウスにNASHを誘導し、DTを単回投与後、経時的に観察した。組織学的解析においてDT投与1日後にはhCLSが消失し、5日後には回復した。hCLS消去に伴ってTGFβやPDGF-Bなどの発現が低下し、hCLSが線維化促進因子のソースとなってNASH発症に寄与していることが示唆された。