Pathophysiological role of lipid stress induced by dead cell clearance in the development of NASH

死细胞清除诱导的脂质应激在 NASH 发展中的病理生理作用

• 批准号: 22K08667
• 负责人: 伊藤 美智子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08667/
• 关键词: コレステロール; リソソーム; マクロファージ; 死細胞; 線維化; 細胞死; 貪食

非アルコール性脂肪性肝炎（NASH: non-alcoholic steatohepatitis）では肝細胞死の増加が特徴であり、慢性炎症や線維化の起点となると考えられる。申請者らは死細胞をマクロファージや線維芽細胞が取り囲み、貪食処理する病理学的構造としてCLS（crown-like structure）を報告した。CLS構成マクロファージは疾患特異的なマクロファージ亜集団であると考えられるが、これまでにコレステロール蓄積とリソソームストレス増強を示唆するデータを得ている。コレステロール負荷によるマクロファージの機能変容とそのメカニズムを明らかにするため、in vitro実験系の確立に取り組んだ。ヒト単球細胞株であるTHP-1から分化誘導したマクロファージとマウス細胞株であるRAW264マクロファージ、初代培養として腹腔内マクロファージと骨髄誘導性マクロファージ（BMDM）を用いてコレステロール結晶添加実験を行ったRAW264マクロファージではリソソーム関連タンパクと炎症・線維化促進因子の発現が増加したが、その他のマクロファージでは反応が認められなかった。リソソーム生合成を制御する転写因子TFE3（transcription factor E3）の免疫染色では、RAW264・BMDMともに核内移行が認められたが、リソソーム構成タンパクであるLAMP1の免疫染色においてBMDMではリソソーム量の減少が認められた。以上から、マクロファージの種類によってリソソームストレスに対する応答性が大きく異なることが明らかとなった。

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH: non-alcoholic steatohepatitis) is a disease that causes the death of liver cells and causes chronic inflammation. The applicant is responsible for the development of dead cells and the pathological structure of CLS (crown-like structure). CLS constitutes a disease-specific disease-specific disease-specific disease management system,これまでにコレステロール accumulates とリソソームストレス嗗强をshows 唆するデータをgets ている.コレステロールLOAD によるマクロファージのfunctional capacity とそのメカニズムを明らかにするため, in The establishment of the vitro実験 system is the result of the establishment of the group.ヒトspore cell line であるTHP-1 and differentiation induction したマクロファージとマウス cell line であるRAW26 4マクロファージ, first-generation cultured intraperitonealマクロファージとbone-induced muscle tissue (BMDM) Use the いてコレステロール crystal to add 実験を行ったRAW264 マクロファージではリソソームrelated タンパクとInflammation and line-dimension promoting factor の発成したが、その他のマクロファージでは Reflection 応がcognize められなかった. TFE3 (transcription factor) E3) Immunostaining, RAW264, BMDM, intranuclear migration, recognition, and structure Immunostaining of LAMP1 into タンパクであるLAMP1においてBMDMではリソソームamount of reductionがidentificationめられた. The above types of から、マクロファージのによってリソソームストレスに対する応 Answer sex が大きくdifferent なることが明らかとなった.

项目成果

中枢MC4Rシグ ナルによる肝臓の炎症慢性化機構.

中枢 MC4R 信号介导的肝脏慢性炎症机制。

• 发表时间: 2022
• 作者: 本田徹郎;奥村直毅;中川達也;立石あやな;山本浩司;Tourtas T;Schlotzer-Schrehardt U;Kruse FE;徳田雄市;中野正和;小泉範子.;付 友紀子
• 通讯作者: 付 友紀子

The role of cholesterol overload in macrophages as a novel molecular mechanism of non-alcoholic steatohepatitis.

巨噬细胞中胆固醇超载的作用作为非酒精性脂肪性肝炎的一种新分子机制。

• 发表时间: 2022
• 作者: 伊藤美智子;菅波孝祥
• 通讯作者: 菅波孝祥

名古屋大学 環境医学研究所 分子代謝医学分野

名古屋大学环境医学研究所分子代谢医学系

マクロファージの脂質代謝障害に着目したNASH発症機構の解明

以巨噬细胞脂质代谢紊乱为中心阐明NASH发病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 伊藤美智子;田村篤志;金井紗綾香;白川伊吹;田中都;金森耀平;小川佳宏;菅波孝祥
• 通讯作者: 菅波孝祥

Role of cholesterol metabolism in macrophages in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis

巨噬细胞胆固醇代谢在非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Michiko Itoh;Takayoshi Suganami
• 通讯作者: Takayoshi Suganami