ポンペ病ｉＰＳ細胞由来心筋細胞における細胞内ホメオスタシス異常の解明

阐明庞贝病 iPS 细胞来源的心肌细胞内稳态异常

基本信息

批准号：
15J06735
负责人：
佐藤洋平
金额：
$ 1.39万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J06735/
关键词：
疾患モデリングメタボローム解析

项目摘要

遅発型ポンペ病患者由来iPS細胞を用いて心筋合併症の疾患モデリングならびに細胞内ホメオスタシス異常の解明を目指して研究を行った。メタボローム解析によって、ポンペ病患者由来iPS細胞由来心筋細胞において酸化ストレスが亢進している可能性が示唆された。メタボローム解析の結果に一致して、ポンペ病患者由来iPS細胞由来心筋細胞で酸化型グルタチオンの増加傾向が確認された。また、酸化ストレスを示唆する活性酸素種（ROS）等の上昇も同時に確認された。さらに、ポンペ病モデルマウスの心筋や骨格筋においても同様に酸化ストレスの存在を示唆する変化が認められた。これらの結果はポンペ病の病態において、酸化ストレスが密接に関与している可能性を示唆していると考えられた。また、メタボローム解析においてミトコンドリアストレスを示唆する代謝産物の増加が認められた事から、ライソゾームにおけるグリコーゲンの蓄積によってミトコンドリア障害が生じ、そこで発生した酸化ストレスがポンペ病の病態を修飾している可能性が示唆された。抗酸化作用を持つ化合物を用いて、ポンペ病患者由来iPS細胞由来心筋細胞での酸化ストレスの可逆性を検討した。抗酸化因子の投与によって酸化型グルタチオンの低下およびROSの減少が見られたことから、抗酸化作用を持つ化合物の投与によって、ポンペ病の病態が一部改善傾向を示す可能性が示唆された。今後、モデルマウスなどを用いて効果の検証および、既存の酵素補充療法との併用による治療効果の検証などを予定している。

这项研究是使用源自患有晚期蓬松疾病的患者来建模疾病疾病并阐明细胞内稳态异常的IPS细胞进行的。代谢组学分析表明，源自庞贝疾病患者的IPS细胞的心肌细胞中可能会增加氧化应激。与代谢组分析的结果一致，在源自来自庞然病患者的IPS细胞的心肌细胞中增加氧化谷胱甘肽的趋势。另外，还同时证实了活性氧（ROS）和其他表明氧化应激的物质的增加。此外，在小鼠的心肌和骨骼肌中也观察到了氧化应激的变化。这些结果表明，氧化应激可能与庞贝疾病的病理密切相关。此外，在代谢组分析中观察到了代谢产物的增加，表明由于溶酶体中糖原的积累，可能会发生线粒体损伤，并且产生的氧化应激可能会调节Pompe疾病的病理学。使用具有抗氧化特性的化合物，研究了源自庞贝病患者IPS细胞的心肌细胞中氧化应激的可逆性。用抗氧化因子的给药观察到氧化谷胱甘肽的减少和ROS的减少，这表明给药具有抗氧化特性的化合物可能会部分改善庞贝疾病的病理学。将来，我们计划使用模型小鼠和其他模型来验证效果，并与现有酶替代疗法结合验证治疗的影响。