関節リウマチにおけるCXCR4を介した関節破壊機序解明

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関節リウマチ(RA)における骨関節破壊の病態メカニズムについて未だ十分に解明はされていない。RAの血清中に炎症性サイトカインのほかケモカインの一種であるStromal cell derived factor 1(SDF-1)の血清濃度が変形性関節症(OA)よりも有意に高いことを報告した(Kanbe K et al. Arthritis & Rheumatism 46:130-137, 2002.)。このSDF-1のレセプターであるCXCR4の発現をRA滑膜組織において認め、CD4およびCXCR4が関節破壊と相関することを報告した (Kanbe K et al. Modern Rheumatology 26;46-50,2016)。CXCR4はSDF-1のレセプターであり、G-coupled protein receptorに帰属する。CXCR4、CXCR5と並んでHIV co-receptorとして重要であり、エイズウイルスのT-cellへの感染に重要なレセプターである。最近peripheral blood mononuclear cellsのmemory CXCR4(+)CD4(+)T細胞がHLA-DRB1genotypeに関係していると報告されている(Nagafuchi Y, et al. Sci Rep, 2016)。我々はCXCR4が関節軟骨培養細胞に発現していることを発見し、そのligandであるSDF-1が関節滑膜培養細胞に発現していることを認めた。しかし我々は滑膜組織のCXCR4発現は疾患活動性に相関せず、大関節破壊に関係することを認めた。抗TNF-α抗体製剤を使用した29例の滑膜組織の解析では滑膜CD4(T cells)がSharp scoreに関係し、CD20(B cells)がDAS28(CRP)に関係することを認めている。生物学的製剤とMTXによる滑膜組織のPhenotype (Dennis G Jr, et al. Synovial phenotypes in rheumatoid arthritis correlate with response to biologic therapeutics. Arthritis Res Ther. 2014;16(2):R90.)についてIH scoreを用いてに疾患活動性、CRP、MMP-3、血清TNF-α、IL-6、CD20、CD68およびエコーとの関係を調べて、疾患活動性の改善度とCXCR4の関係、さらに生物学的製剤の治療効果について研究を進めた。