Dysregulation of gene expression regulated by poly(A) tail length causes lethal hepatitis and lipodystrophy

聚腺苷酸尾长调节的基因表达失调会导致致命性肝炎和脂肪营养不良

• 批准号: 17K07292
• 负责人: 高橋 明格
• 金额: $ 3.16万
• 依托单位: Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17K07292/
• 关键词: poly(A)鎖; 脱アデニル化; CCR4-NOT複合体; mRNA分解; 転写; 肝炎; 脂肪委縮症; 翻訳; Poly(A)鎖; 致死性肝炎; 脂肪萎縮症

Poly(A)尾部はmRNAの3’末端に付加されるアデノシンの連続配列であり、その長さはmRNAの安定性や翻訳効率制御に重要であるが、詳細な遺伝子発現の制御機構、疾患との関連性は未解明な点が多い。本研究では、poly(A)鎖の長さがmRNAの安定性と発現量、さらには転写を制御する分子基盤の包括的な解明と、その生理的意義の解明を目的とした。そのため、poly(A)鎖短縮酵素CCR4-NOT複合体の足場蛋白質であるCnot1遺伝子の欠損肝臓、ならびに、脂肪組織をpoly(A)鎖の長さの制御が破綻したモデルとして用いた。そして、Cnot1欠損肝臓・脂肪組織における、mRNAの発現量、安定性、転写の変化をRNA-seqにより網羅的に解析した。この結果、Cnot1欠損肝臓では、通常状態で、低～中程度発現する細胞死、炎症、転写に関わる遺伝子群のmRNAでは安定化と転写活性化がみられ、発現量も増加していた。一方、通常状態で、高発現する代謝関連遺伝子群でも、mRNAの安定化は見られたが、転写の減少が確認され、発現量は低下していた。これら発現変動は、①細胞死、炎症に関連する正の転写因子のmRNA安定化による発現上昇、②細胞死、炎症関連遺伝子のmRNA安定化ならびに転写活性化による顕著な発現上昇、③プロモーター上のRNAポリメラーゼの減少による転写の不活化による代謝関連遺伝子の発現減少により誘導されていた。そして、これら遺伝子の発現変化は、致死性肝炎を誘導した。Cnot1欠損脂肪組織でも、詳細な分子機序は明らかではないが、同様の遺伝子発現変動が見られ、脂肪萎縮症を呈していた。以上より、肝臓ならびに脂肪組織において、mRNA安定性ならびに転写を適切に制御し、これら組織の恒常性を維持するためには、細胞内のmRNAのpoly(A)鎖の長さを適切に保つことが必須であることを示した。

Poly real (A) tail は mRNA の 3 'end に plus さ れ る ア デ ノ シ ン の even 続 match column で あ り, そ の long さ は mRNA の stability や turn 訳 sharper rate suppression に important で あ る が, detailed な posthumous son 伝 発 と is の royal institution, disease の masato even sex は not interpret な が い more. This study で は, poly real (A) long locks の さ が mRNA の stability と 発 now, さ ら に は planning write を suppression す る molecular base plate の including な interpret と, そ の physiological の interpret the meaning of を purpose と し た. そ の た め, poly real CCR4 - NOT shortening of the lock (A) enzyme complex の foot A protein で あ る Cnot1 heritage 伝 の owe impairing liver viscera, な ら び に, adipose tissue を poly real (A) long locks の さ の suppression が flaw し た モ デ ル と し て in い た. Youdaoplaceholder0 て て, cnot1-deficient liver and adipose tissue における, mRNA <s:1> occurrence amount, stability, 転 writing <s:1> variable をRNA-seqによ web に analysis た. こ の result is crucial, Cnot1 owe damage liver で は, usually state で, low ~ 発 now す る cell death, inflammation, planning to write に masato わ る heritage 伝 subgroup の mRNA で は stabilization と planning write activeness が み ら れ, 発 now quantity も raised し て い た. Party, usually state で, high 発 now す る metabolic masato even heritage 伝 subgroup で も, mRNA の stabilization は see ら れ た が, planning to write の reducing が confirmation さ れ low, 発 now は し て い た. こ れ ら 発 now - は, (1) cell death and inflammation に masato even す る is の planning write factor の mRNA stabilization に よ る 発 rise now, (2) apoptosis, inflammation, masato heritage 伝 son の mRNA stabilization な ら び に planning write activeness に よ る 顕 the な 発 is rising, (3) プ ロ モ ー タ ー の on RNA ポ リ メ ラ ー ゼ の reduce に よ る planning write の no activation に よ masato even る metabolism The occurrence of 伝 offspring is reduced by によ によ inducing されて た た. Youdaoplaceholder0 て, <s:1> れら, 伝, 伝, 伝, た, を, を, た, た, た. Cnot1 owe damage of adipose tissue で も, detailed な molecular machine sequence は Ming ら か で は な い が, with others in の heritage 伝 発 now - move が see ら れ, fat atrophy を し て い た. Above よ り routine, liver な ら び に adipose tissue に お い て, mRNA stability な ら び に planning to write an adequate に を royal し, こ れ ら organization の constancy を maintain す る た め に は, intracellular の mRNA の poly real (A) long locks の さ を appropriate に bartender つ こ と が must で あ る こ と を shown し た.

项目成果

Deadenylation suppresses cell death and immune genes to maintain liver homeostasis

脱腺苷酸化抑制细胞死亡和免疫基因以维持肝脏稳态

• 发表时间: 2018
• 作者: Akinori Takahashi;Shohei Takaoka;Haytham M.A Mohamed;Tomokazu Yamaguchi;Keiji Kuba;Tadashi Yamamoto
• 通讯作者: Tadashi Yamamoto

Deadenylation-dependent mRNA decay is required for liver homeostasis thorough suppression of cell death and inflammatory genes

脱腺苷酸依赖性 mRNA 衰减是肝脏稳态、彻底抑制细胞死亡和炎症基因所必需的

• 发表时间: 2018
• 作者: Akinori Takahashi;Shohei Takaoka;Tomokazu Yamaguchi;Haytham Mohamed Aly Mohamed;Keiji Kuba;and Tadashi Yamamoto
• 通讯作者: and Tadashi Yamamoto

脱アデニル化によるmRNA分解速度と合成活性の調節機構

脱腺苷酸化对mRNA降解率和合成活性的调控机制

• 发表时间: 2017
• 作者: 高橋明格;高岡翔平;山口智和;久場敬司;山本雅
• 通讯作者: 山本雅

ストレス応答におけるCnot複合体によるmRNA分解の役割

Cnot 复合物降解 mRNA 在应激反应中的作用

• 发表时间: 2018
• 作者: 西島 さおり;鈴木 亨;星名 実幸;星名 直祐 ;高橋 明格;山本 雅
• 通讯作者: 山本 雅

CNOT1 regulation of eukaryotic circadian clock through post-transcriptional mechanisms

CNOT1通过转录后机制调节真核生物钟

• 发表时间: 2017
• 作者: Haytham M.A Mohamed;Akinori Takahashi;Tadashi Yamamoto
• 通讯作者: Tadashi Yamamoto