Tob/CCR4-NOT mRNA分解系による脂肪細胞分化と肥満症制御

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近年、過栄養の環境が生じやすい経済的先進国において、肥満は急激に増加している。肥満は糖尿病・高血圧・高脂血症等の生活習慣病の発症と進行に深く関与し、その対策は予防医学上重要な課題である。しかし、肥満症に有効な薬は限られており、新たな標的の探索、薬の開発は急務である。肥満は体内脂肪組織の重量が増加した状態であり、脂肪細胞の増殖や分化機構と密接に関連するため、これら分子機構の解明は創薬に直結するものと考えられる。これまでの成果として、脂肪前駆細胞3T3-L1細胞・初代培養脂肪前駆細胞を用いた実験により、Tob2が脂肪細胞分化を抑制制御することを示した。また、Tob2 KOマウスにおいて白色脂肪組織重量の増加が見られた。この結果は、Tob2が脂肪細胞分化を抑制するというin vitroの実験結果とも一致しており、Tob2は特に脂肪組織形成、脂肪細胞分化に重要な役割を担っていることが示された。脂肪細胞分化の分子基盤は多くの知見が得られている。なかでも、転写因子PPARγとC/EBPファミリーは必須因子である。そこで、Tob2がどの転写因子の発現を制御しているか調べたところ、PPARγの発現量を転写レベルで制御していることが分かった。Tob/BTGファミリーは抗増殖因子として広く知られる一方で、BMPシグナル経路の阻害因子であることも知られている。脂肪細胞分化・脂肪組織形成にはBMPシグナル経路を介したPPARγの制御が重要な役割を担うため、続いて、脂肪細胞分化過程において、Tob2がBMPシグナル経路に与える影響を調べた。この結果、Tob2は脂肪細胞分化過程で活性化されるBMPシグナルを抑制することが明らかとなった。BMP/Tob2による脂肪細胞分化・脂肪組織形成の精密な分子基盤を明らかとした本成果は、抗肥満薬の新規分子標的となることが期待される。