血管内皮障害を呈する腎疾患におけるSulf2の機能解析と新たな治療戦略の探求

Sulf2在血管内皮损伤肾脏疾病中的功能分析及新治疗策略的探索

• 批准号: 17K09694
• 负责人: 増田 智広
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17K09694/
• 关键词: 細胞外スルファターゼ; Sulf2; 糖鎖; 脱硫酸化; 加速型馬杉腎炎; 内皮細胞; ヘパラン硫酸プロテオグリカン; 血管内皮細胞障害

細胞外スルファターゼSulf2は、分子量約130kDaの分泌型酵素で細胞外での膜タンパクに付着している糖鎖の脱硫酸化を担いWnt, BMP, GDNF, FGFというヘパリン結合性因子のシグナル伝達を制御する物質である。腎臓領域ではSulf1およびSulf2が細胞外基質蓄積を制御し糖尿病性腎症悪化に寄与するとの既報がある。また、ヘパラン硫酸-S-ドメインの蓄積は原線維形成を促進し、腎臓での細胞毒性を促進するという知見が加わった。上記よりSulf2Tgは腎保護に寄与すると仮説を立て私はヒトSulf2全身強制発現マウス(HSulf2Tg)と血管内皮細胞特異的Sulf2強発現 (Tie2-Cre/Sulf2)を用いて、腎機能にどのように関与するか機序解明を目指した。初年度の計画としてはHSulf2Tgの腎障害惹起時に表現型の確認。腎障害を惹起していない野生型とHSulf2Tgを比較し双方ともに腎機能が正常であった。また、腎障害モデルとして交付申請書に記載した抗基底膜抗体により直接的に糸球体内皮細胞を障害する加速型馬杉腎炎モデルに加えて、アドリアマイシン腎症モデル、糖尿病モデルを作成。いずれのモデルにおいても、HSulf2Tgの方が 尿素窒素・クレアチニン・尿タンパクが低値であった。しかし、Tie2-Cre/Sulf2は野生型と比して尿素窒素・クレアチニン・尿タンパクのいずれも差異は認めなかった。

Extracellular secreted enzyme with a molecular weight of about 130kDa, extracellular membrane enzyme, which is responsible for the sulfation of glycans, Wnt, BMP, GDNF, FGF, and binding factors. In the renal domain, Sulf1 and Sulf2 inhibit the accumulation of extracellular matrix in diabetic nephropathy. The accumulation of sulfuric acid-S-D promotes the formation of collagen and the cytotoxicity of kidney. In this paper, the mechanism of renal protection by Sulf2 Tg and the mechanism of vascular endothelial cell-specific Sulf2-Cre/Sulf2 stress development by HSulf2 Tg and Tie2-Cre/Sulf2 are clarified. A preliminary study was conducted to identify the phenotype of HSulf2 Tg at the onset of renal impairment. Kidney damage is caused by wild-type and HSulf2 Tg, and kidney function is normal on both sides. It is described in the application for delivery that the anti-basement membrane antibody directly inhibits the development of accelerated glomerulonephritis, kidney disease and diabetes mellitus. In the middle of the picture, the formula of HSulf2 Tg is urea, urea, Tie2-Cre/Sulf2 is a wild-type protein.

项目成果

The Accumulation of Heparan Sulfate S-Domains in Kidney Transthyretin Deposits Accelerates Fibril Formation and Promotes Cytotoxicity

硫酸乙酰肝素 S 结构域在肾运甲状腺素蛋白沉积物中的积累加速原纤维形成并促进细胞毒性

• DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.09.015
• 发表时间: 2019
• 期刊: The American Journal of Pathology
• 作者: Kameyama H;Uchimura K;Yamashita T;Kuwabara K;Mizuguchi M;Hung SC;Okuhira K;Masuda T;Kosugi T;Ohgita T;Saito H;Ando Y;Nishitsuji K.
• 通讯作者: Nishitsuji K.