双極性障害とミトコンドリアDNA欠失神経細胞に関する研究

気分障害と神経細胞におけるmitochondrial DNA(以下mtDNA)の変異・欠失の関係を明らかにするために、mtDNA欠失を蓄積するモデル細胞の樹立を目的として、ヒトDNA polymerase γ catalytic subunit(以下POLG)遺伝子に、(1)遺伝子改変マウスにおいてmtDNA変異蓄積の報告がある変異、(2)実際に欠失mtDNAおよび気分障害を併発するCPEO(chronic progressive externalophthalmoplegia)家系で見られるH932Y変異とY955C変異、(3)当研究室において双極性障害患者のゲノム配列より見つかった複数の新たな変異をそれぞれ導入した変異POLGを安定的・調節的に発現するヒト神経芽細胞株SH-SY5Yを樹立した。SH-SY5Y細胞のレチノイン酸による神経細胞様へ分化誘導後において、数種類の変異POLG発現細胞では導入遺伝子の薬剤による誘導に伴って短い欠失mtDNAを生じることを示唆する結果を得た。一方、同じ条件においては野生型POLGの発現では欠失mtDNAの蓄積は認められなかった。現在、欠失mtDNAの蓄積を更に促進する培養条件や細胞外刺激、蓄積によって起こる細胞機能の異常についての研究を進めている。また、細胞で欠失mtDNAの蓄積が示唆されたヒト変異に相当するマウス変異POLGを発現するknock-inマウスにおいても、脳内に欠失mtDNAの蓄積が認められた。

気分障害と神経細胞におけるmitochondrial DNA(以下mtDNA)の変異・欠失の関係を明らかにするために、mtDNA欠失を蓄積するモデル細胞の樹立を目的として、ヒトDNA polymerase γ catalytic subunit(以下POLG)遺伝子に、(1)遺伝子改変マウスにおいてmtDNA変異蓄積の報告がある変異、(2)実際に欠失mtDNAおよび気分障害を併発するCPEO(chronic progressive externalophthalmoplegia)家系で見られるH932Y変異とY955C変異、(3)当研究室において双極性障害患者のゲノム配列より見つかった複数の新たな変異をそれぞれ導入した変異POLGを安定的・調節的に発現するヒト神経芽細胞株SH-SY5Yを樹立した。SH-SY5Y細胞のレチノイン酸による神経細胞様へ分化誘導後において、数種類の変異POLG発現細胞では導入遺伝子の薬剤による誘導に伴って短い欠失mtDNAを生じることを示唆する結果を得た。一方、同じ条件においては野生型POLGの発現では欠失mtDNAの蓄積は認められなかった。現在、欠失mtDNAの蓄積を更に促進する培養条件や細胞外刺激、蓄積によって起こる細胞機能の異常についての研究を進めている。また、細胞で欠失mtDNAの蓄積が示唆されたヒト変異に相当するマウス変異POLGを発現するknock-inマウスにおいても、脳内に欠失mtDNAの蓄積が認められた。