权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

タンパク質メチル化を標的とした新規がんの分子標的治療薬の開発

针对蛋白质甲基化的新型癌症分子靶向治疗的开发

基本信息

批准号：
22681030
负责人：
浜本隆二
金额：
$ 12.81万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

平成24年度においては、がん特異的にメチル化が亢進しているタンパク質を同定することを目的に、pan-methyl lysine抗体を用いて非腫瘍細胞と比して腫瘍細胞でメチル化が亢進しているタンパク質をマススペクトロメトリーで解析を行った結果、HSP70が同定された。同じくマススペクトロメトリーで詳細にメチル化部位を解析したところ、561番目のリジン残基がジメチル化していることが同定された。そこで、特異抗体を作製し臨床検体を用いて免疫組織学的解析を行った結果、このメチル化は肺がん組織、膀胱がん組織、腎がん組織において非腫瘍部と比して腫瘍部で著しくメチル化が亢進していることが分かった。興味深いことに、通常HSP70は細胞質に主に存在しているが、メチル化したHSP70は主に細胞核に局在していた。一方、このメチル化を司るメチル化酵素の探索を行ったところ、ヒストンメチル化酵素SETD1AがHSP70をメチル化していることを同定し、SETD1Aの発現もがん細胞特異的に亢進していることを突き止めた。続いてがん細胞中でのメチル化HSP70の機能を解析する目的で、メチル化HSP70に結合するタンパク質を免疫沈降法で探索したところ、細胞分裂に必須なAurora Bキナーゼが同定された。メチル化HSP70がAurora Bキナーゼに結合するとその活性は増強されることから、メチル化HSP70が核内に局在することにより、細胞分裂が促進すると考えられた。実際に野生型HSP70に比して、メチル化非活性型HSP70を強制発現させることにより細胞の増殖が有意に低下することから、メチル化HSP70はAurora Bキナーゼを活性化させることにより、がん細胞の異常増殖及び悪性化に寄与していることが示唆された。本研究によりヒストンメチル化酵素SETD1AがHSP70をメチル化し、メチル化HSP70はAurora Bキナーゼを介してがん細胞の異常増殖及び悪性化に寄与するという新しいメカニズムが明らかになった。SETD1Aの発現をノックダウンすることによりがん細胞の増殖が著しく抑制されることから、SETD1Aの機能を阻害しHSP70メチル化を抑制することは抗がん治療に直結することが期待される。

In 2004, the HSP70 was analyzed by using pan-methyl lysine antibody in non-tumor cells. The analysis of the 561 residues in the same group was carried out. The results of immunohistological analysis of specific antibodies against lung, bladder and kidney tissues were compared with those of non-tumorous tissues. HSP70 is usually present in the cytoplasm and in the nucleus. In addition, SETD 1A and HSP70 were identified as cell-specific hyperactivity. The aim of this study is to analyze the function of HSP70 in cells and to explore the role of HSP70 in cell division. The activity of HSP70 in Aurora B cells was increased, and the activity of HSP70 in the nucleus was increased. In fact, wild-type HSP70 is more resistant to stress than the inactive HSP70, which is more resistant to stress than the active HSP70. In this study, the enzyme SETD1A and HSP70 were used to mediate abnormal proliferation and sexual transformation of Aurora B cells. SETD1A's development and inhibition of cell proliferation and SETD1A's functional impairment and HSP70 's inhibition and inhibition of cell proliferation and inhibition of cell proliferation are expected.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Histone Lysine Methyltransferase SETD8 Promotes Carcinogenesis by Deregulating PCNA Expression

DOI：
10.1158/0008-5472.can-11-3701
发表时间：
2012-07-01
期刊：
CANCER RESEARCH
影响因子：
11.2
作者：
Takawa, Masashi;Cho, Hyun-Soo;Hamamoto, Ryuji
通讯作者：
Hamamoto, Ryuji

The Histone Demethylase JMJD2B Plays an Essential Role in Human Carcinogenesis through Positive Regulation of Cyclin-Dependent Kinase 6

DOI：
10.1158/1940-6207.capr-11-0290
发表时间：
2011-12-01
期刊：
CANCER PREVENTION RESEARCH
影响因子：
3.3
作者：
Toyokawa, Gouji;Cho, Hyun-Soo;Hamamoto, Ryuji
通讯作者：
Hamamoto, Ryuji

B1 Methylation by SMYD2 Enhances Cell Cycle Progression through an Increase of RB1 Phosphorylation

SMYD2 的 B1 甲基化通过增加 RB1 磷酸化来增强细胞周期进程

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
Neoplasia
影响因子：
4.8
作者：
Hyun-Soo Cho. Shinya Hayami;Gouji Toyokawa;Kazuhiro Maejima;Yuka Yamane;Takehiro Suzuki;Naoshi Dohmae;Masaharu Kogure;Daechun Kang;David E. Neal;Bruce A. J. Ponder;Hiroki Yamaue;Yusuke Nakamura;Ryuji Hamamoto
通讯作者：
Ryuji Hamamoto

Recognition of modification status on a histone H3 tail by linked histone reader modules of UHRF1

通过 UHRF1 的链接组蛋白阅读器模块识别组蛋白 H3 尾部的修饰状态

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
Proc Natl Acad Sci USA
影响因子：
0
作者：
Kyohei Arita;Shin Isogai;Takashi Oda;Motoko Unoki;Kazuya Sugita;Naotaka Sekiyama;Keiko Kuwata;Ryuji Hamamoto Hidehito Tochio;Mamoru Sato;Mariko Ariyoshi;Masahiro
通讯作者：
Masahiro

Histone Lysine Methyltransferase Wolf-Hirschhorn Syndrome Candidate 1 Is Involved in Human Carcinogenesis through Regulation of the Wnt Pathway