バイオ人工肝臓構築を目指した、低分子薬剤による株化肝細胞の分化誘導システムの構築

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バイオ人工肝臓を構築するうえにおいて大きな問題となっているのが、実際に生体の肝機能を代替するうえにおいて必要とされる、生体肝臓の10〜20%(10^<10>オーダー)の肝細胞数をいかに維持するかという点である。世界的なドナー不足の折、必要数のヒト正常肝細胞を入手するのは困難であると考えられ、株化ヒト肝細胞を用いることが理想であると思われる。しかし、実際現存する株化肝細胞は肝機能が低く、生体内の肝機能を代替するには及んでいない。一方近年の分子生物学の発展に伴い、肝細胞の分化制御メカニズムが分子レベルで解明されてきている。肝細胞内には、肝臓特異的に豊富に含まれている、hepatocyte nuclear factors(HNFs)やCCAAT/enhancer-binding proteins(C/EBPs)などの転写因子が存在し、種々の細胞内情報伝達シグナルが最終的にこれらの転写因子を活性化させ、肝細胞の機能分化能を誘導していると考えられている。そこで、本年度はfirst screeningとして肝特異的機能である、albuminの分泌量を指標として分化誘導が行える可能性をもっている薬剤のselectionを当研究室に保存されている低分子プローブライブラリーを用いて行った。その結果、Reveromycin A、Tautomycinなどの薬剤が株化肝細胞の分化誘導を行っている可能性が示唆された。これらの薬剤は肝特異的転写因子の発現上昇や活性化に何らかの形で関与していることが考えられ、その現象を解明することにより、さらに強力な肝機能誘導を行えるシステムを構築することが可能になると考えられる。