重症肝障害におけるＡＤＡＭＴＳ１３の生体内存在様式と制御機構

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ADAMTS13活性が著減すると、血小板と最も反応性に富む超高分子量VWFマルチマーが増加し、諸臓器の微小循環障害が惹起される。本研究ではADAMTS13を軸に、ADAMTS13活性の低下とVWF依存性血小板凝集、肝微小循環障害から多臓器不全(MOF)という観点から重症肝障害の病態を捉え、新規治療の開発を目指す。 研究代表者は、ADAMTS13活性の著減とVWF抗原の不均衡が、肝硬変, 重症アルコール性肝炎、劇症肝炎の進展・MOF発症に関与する可能性を指摘してきた。進行した肝硬変ではTTP類似病態、"subclinical TTP"という概念を提唱し、本酵素活性低下がMELD scoreに匹敵する肝硬変の予後予測因子となり、ADAMTS13を含有する新鮮凍血血漿の予防投与が肝硬変の予後改善に繋がる可能性を指摘した。また、健常人へのアルコール負荷後の血漿ADAMTS13活性は、ALDH2遺伝子正常ホモ接合体に比し、ヘテロ接合体においてより高度に低下することを認め、アルコール性肝炎の進展・MOF発症におけるADAMTS13の意義を概説した。さらに、ADAMTS13活性とVWF抗原の不均衡は、胆道感染症、特に閉塞性化膿性胆管炎、門脈圧亢進症においても観察され、血小板過凝集状態が高度の炎症ならびに門脈圧亢進症の病態形成に密に関与する可能性を指摘し、論文作成中である。 実験的には, 急性肝不全モデルを作成し、肝組織内ADAMTS13-mRNA, VWF-mRNAを検討した結果、肝内ADAMTS13の産生は亢進するものの、過剰なVWF産生を切断するために本酵素は消費され、結果として肝内ADAMTS13産生不全の状態に陥っている可能性が示唆された。現在、急性肝不全末期のみならず早期の肝内ADAMTS13の蛋白、m-RNAの分布・表出様式をVWF抗原との関連の基に検討中である。