脱アセチル化酵素SIRT3の初期胚発生における役割と病態との関連

脱乙酰酶 SIRT3 在早期胚胎发育中的作用及其与病理学的关系

• 批准号: 23790243
• 负责人: 河村 悠美子
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790243/
• 关键词: Sirtuin; 初期胚発生; ミトコンドリア; 代謝; 酸化ストレス

生殖補助医療において、体外受精における細胞外環境はエネルギー代謝の変化やストレス応答を介してその成功率に影響を与える大きな要因となるが、その細胞内規定因子や分子機序は十分明らかにされてない。我々はこれまで、体外受精後の初期胚において、ミトコンドリアに局在するNAD依存性脱アセチル化酵素Sirt3の機能低下がミトコンドリアにおける活性酸素産生の亢進を介してp53依存性な胚発生停止を引き起こすことを明らかにしてきた。この結果を踏まえ本研究ではSirt3の発現や機能に及ぼす母体側の要因を解析するとともに、初期胚発生期のSirt3機能低下がその後の発生や出生後の病態形成にどのような影響を及ぼすかを検討し、以下の結果を得た。1.生後7週齢と50週齢マウスの卵や初期胚、卵巣について解析した結果、母体の加齢に伴い卵巣におけるSirt3の発現量低下、過排卵処理後の排卵数減少、排卵された卵子におけるSirt3の発現量減少、それら老化卵子の体外受精-体外培養後の胚盤胞までの発生率低下などの変化が見いだされた。また、加齢マウス卵のモデルとして用いた排卵後老化卵は、体外培養時の好気的環境に感受性が高いが、Sirt3 mRNAの顕微注入によりその改善傾向が認められた。現在、生殖系列細胞特異的Sirt3過剰発現マウスの作成を進めており、卵子の加齢変化を中心に検討する予定である。2.初期胚におけるSirt3の不活性化は着床後の発生にも影響を及ぼし、胚発生率を低下させることが、胚盤胞の偽妊娠マウス卵管移植により明らかになった。癌抑制遺伝子p53が胚発生停止に関与することがp53とSirt3のダブル欠損マウスによって明らかになったが、このマウスはp53単独欠損マウスに比べて病態形成率に負の影響が認められた。現在、p53とSirt3をつなぐ分子機序について解明を行っている。本研究は、初期胚についての理解を深めるという生物学的な意義があるとともに、不妊との関連が指摘される母体の加齢などの要因を克服しつつ、効率よく安全な生殖補助医療への応用が期待される点で臨床的にも社会的にも重要な意味を持つであろうと考えられる。

Reproductive subsidy medical care, in vitro fertilization, extracellular environment, metabolism, metabolism, change of metabolism, and in vitro fertilization, extracellular environment The main factors that influence the success rate and the degree of success are the molecular mechanism of the intracellular regulatory factors and the molecular structure of the cells. The functions of the NAD-dependent dehydration enzyme Sirt3 in the initial stage of embryonic development after in vitro fertilization and the early stages of embryonic fertilization Low level of active acid production and high level of active acid production. 53. Dependence. The result of this study is the analysis of the function of Sirt3 and the main factors on the maternal side, and the early stage of embryonic development. Sirt3 function is low and the following results are obtained. 1. From 7 weeks to 50 weeks after birth, the initial embryo of the egg and the result of egg analysis are as follows: Ovulation after maternal ovulation and ovulation, Sirt3, low ovulation, and post-ovulation treatment The number of ovulated eggs is reduced, the number of ovulated eggs is reduced, and the number of ovulated eggs is reduced, and the number of ovulated eggs is aged. After in vitro fertilization and in vitro culture, the growth rate of blastoderm cells is low and the growth rate is low.また、Add the のモデルとして use いたaging eggs after ovulation は、the environmental sensitivity of the good environment during in vitro culture が高いが、Sirt3 Micro-injection of mRNA can improve the tendency of improvement. Currently, the Sirt3 gene specific to germline cells has been established and is now in the process of being produced, and the egg has been modified and transformed into the center. 2. Inactivation of Sirt3 in the early stage of the embryo will affect post-implantation development and embryonic development. The fertility rate is low, the blastoderm cells are pseudo-pregnant, and the egg tube transplantation is possible. Cancer suppressor gene p53 and embryonic development cessation are related to p53 and Sirt3 and it is damaged by sterilization. Ming らかになったが, このマウスはp53単単枞ウスに than べてmorbidity formation rate にnegative のeffect が cognizance められた. Now, the molecular machine sequence of p53Sirt3をつなぐ is explained and explained. This study is of great significance in understanding the biology of early stage embryos. The relationship between infertility and infertility is the main reason Overcome, efficiency, safety, reproductive subsidy medical care, use, expectations, clinical significance, social significance, and social significance.

项目成果

Physiological roles of Sirt3 in mouse preimplantation embryo development(マウス初期胚発生におけるSirt3の機能と生理的役割の解明)

Sirt3在小鼠植入前胚胎发育中的生理作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 村西由紀;辻井寿典;古川貴久;Yumiko Kawamura;河村悠美子
• 通讯作者: 河村悠美子

Protective role of Sirt3 against p53-dependent developmental arrest induced by oxidative stress in preimplantation embryos

Sirt3 对植入前胚胎中氧化应激诱导的 p53 依赖性发育停滞的保护作用

• 发表时间: 2012
• 作者: Onizuka T;Yuasa S;Kusumoto D;Shimoji K;Egashira T;Ohno Y;Kageyama T;Tanaka T;Hattori F;Fujita J;Ieda M;Kimura K;Makino S;Sano M;Kudo A;Fukuda K;Yumiko Kawamura
• 通讯作者: Yumiko Kawamura

Sirt3による酸化ストレス防御機構の初期胚発生における役割

Sirt3氧化应激防御机制在早期胚胎发育中的作用

• 发表时间: 2011
• 作者: Mukai;R.;Kawabata;K.;Otsuka;S.;Ishisaka;A.;Kawai;Y.;Ji;Z.S.;Tsuboi;H.;and Terao;J.;河村悠美子
• 通讯作者: 河村悠美子