肝発癌分子機構におけるがん幹細胞関連ｍｉＲＮＡ発現の関与

肿瘤干细胞相关miRNA表达参与肝癌发生的分子机制

• 批准号: 24592003
• 负责人: 宇都宮 徹
• 金额: $ 3.41万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24592003/
• 关键词: miRNA; 肝細胞癌; がん幹細胞; 幹細胞マーカー; 多中心性発癌; miRNAマイクロアレイ; epigenetic修飾; DNAメチル化

〔研究の目的〕非癌部肝組織におけるがん幹細胞関連miRNA発現と肝発癌との関連を明らかにすることで新たな発癌分子機構解明に寄与すると共に、肝発癌や残肝再発の早期診断や肝移植適応決定などへの臨床応用を目指す。〔研究実績の概要〕1. 肝発癌とmiRNA発現：近年、増加傾向を示す非B非C(NBNC)肝癌の非癌部肝組織のmiRNA発現を正常肝組織と比較した。特に、HBcAb陰性例の非癌部で有意に発現が減弱するものには、がん幹細胞マーカー(ABCG2)の発現を抑制するmiR-328、CD44やCD133の発現を抑制するlet-7 familyが含まれていることを明らかにした。2. 肝発癌とepigenetic修飾：上記1.にて同定されたがん幹細胞関連miRNAとターゲット遺伝子発現との関連をRT-PCR法にて検証したところ明らかな関連を認めなかったことより、肝発癌に関与する遺伝子発現変化にはmiRNA以外の制御機構が関与している可能性が考えられた。そこでDNAメチル化に着目した研究を開始した。NBNC肝癌例の非癌部肝組織を対象とし正常肝組織との違いをDNA Methylation Microarray (450K BeadChip)を用いて解析した。DNA メチル化異常はHBcAb陽性群 vs. 正常群およびHBcAb陰性群 vs. 正常群で比較検討した。平均β値の差0.2以上かつP<0.05を満たすCpGサイトを抽出したところ、HBcAb陰性群との比較では87サイト、HBcAb陽性群との比較では603 サイト、両比較で共通するCpGサイトは30サイトであった。NBNC肝癌例の非癌部で高メチル化を示す遺伝子の中に、がん抑制作用を示すLrig1が含まれていた。Lrig1は腸管上皮幹細胞に高発現しておりがん幹細胞および発癌機構への関与も報告されている。そこでLrig1遺伝子発現を解析したところDNAメチル化状態との有意な逆相関を認めた。すなわちNBNC肝癌例の非癌部肝組織に特異的なDNAメチル異常が、がん幹細胞関連遺伝子の発現を修飾することで肝発癌に関与する可能性が示された。

Research の purposes: the cancer of liver tissue に お け る が ん stem cells masato even micrornas 発 と 発 liver cancer now と の masato even を Ming ら か に す る こ と で new た な 発 cancer molecular agencies interpret に send す る と に, 発 や residual liver cancer and liver 発 の optimum 応 decided early diagnosis や liver transplantation な ど へ の clinical 応 with を refers す. [Summary of Research Achievements] 1. Liver cancer とmiRNA occurrence: In recent years, the increasing tendency を indicates す miRNA occurrence in non-b and non-c (NBNC) liver cancer <s:1> non-cancerous part liver tissue <s:1> mirNA occurrence を normal liver tissue と comparison た た. に, の HBcAb negative cases of carcinoma of で intentionally に 発 now weakened が す る も の に は, が ん stem cells マ ー カ ー (ABCG2) の 発 now を inhibit す る miR - 328, CD44 や CD133 の 発 now を inhibit す る let - 7 family が containing ま れ て い る こ と を Ming ら か に し た. 2. Hepatocellular carcinoma とepigenetic modification: Written 1. に て with fixed さ れ た が ん stem cells masato even micrornas と タ ー ゲ ッ ト posthumous son 伝 発 now と の masato even を rt-pcr method に て 検 card し た と こ ろ Ming ら か な masato even を recognize め な か っ た こ と よ り, liver 発 carcinoma に masato and す る heritage 伝 発 son now - the に は micrornas の system outside royal institution が masato and し て い る possibility が exam え ら れ た. Youdaoplaceholder0 を でDNAメチ motorization に research を begins た た. In the case of liver cancer in NBNC, the non-cancerous part of the liver tissue を was compared with the と normal liver tissue と. The abnormal <s:1> をDNA Methylation Microarray (450K BeadChip)を was analyzed by <s:1> て and た. Abnormal DNA メチ domestication メチ hbCAB-positive group vs. normal group および hbcab-negative group vs. The normal group で compares 検 for た. On average beta numerical の difference above 0.2 か つ P < 0.05 を against た す CpG サ イ ト を spare し た と こ ろ, HBcAb negative group of と の is で は 87 サ イ ト, HBcAb positive group と の is で は 603 サ イ ト, struck comparison で す universal る CpG サ イ ト は 30 サ イ ト で あ っ た. の NBNC liver cancer cases of carcinoma of high で メ チ ル change を shown す heritage 伝 child の に, が ん を inhibition role す Lrig1 が containing ま れ て い た. Lrig1 る intestinal epithelial stem cells に high occurrence of てお がん stem cells および occurrence of cancer institutions へ <s:1> and <s:1> report されて る る る. そ こ で Lrig1 posthumous son 伝 発 now を parsing し た と こ ろ DNA メ チ ル change state と の intentionally な anti-phase masato を recognize め た. の す な わ ち NBNC liver cancer cases of carcinoma of liver tissue DNA メ に specific な チ ル unusual が, が ん stem cells masato even heritage 伝 son の 発 を now modify す る こ と で 発 liver carcinoma に masato and す が る possibility in さ れ た.

项目成果

肝発癌母地に着目した肝細胞癌の治療戦略 -多中心性再発リスクに基づく治療法選択の可能性-

关注肝癌起源的肝细胞癌治疗策略 - 根据多中心复发风险选择治疗方法的可能性 -

• 发表时间: 2012
• 作者: Arakawa Y;Utsunomiya T;et al.;宇都宮徹 他
• 通讯作者: 宇都宮徹 他

Treatment strategy based on the characteristics of non-tumor liver tissues in patients.

根据患者非肿瘤肝组织特点制定治疗策略。

• 发表时间: 2012
• 作者: Arakawa Y;Utsunomiya T;et al.
• 通讯作者: et al.

A Comparison of the Surgical Outcomes Among Patients With HBV-positive, HCV-positive, and Non-B Non-C Hepatocellular Carcinoma A Nationwide Study of 11,950 Patients

• DOI: 10.1097/sla.0000000000000821
• 发表时间: 2015-03-01
• 期刊: ANNALS OF SURGERY
• 影响因子: 9
• 作者: Utsunomiya, Tohru;Shimada, Mitsuo;Kokudo, Norihiro
• 通讯作者: Kokudo, Norihiro