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２型糖尿病心筋の小胞体ストレスが及ぼす一過性外向きカリウム電流減少の機序解明

2型糖尿病心肌内质网应激引起短暂外向钾电流降低机制的阐明

基本信息

批准号：
24790218
负责人：
佐藤達也
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2013-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790218/
关键词：
一過性外向きカリウム電流 2型糖尿病 Irx5 小胞体ストレス

项目摘要

2型糖尿病は心不全や心臓突然死のリスクを増加させるが、心筋細胞のイオンチャネルリモデリングに関する報告は少ない。そこで今回、肥満2型糖尿病モデルのラット（OLETF）を用い、イオンチャネルリモデリングに関して研究を行った。左室心筋細胞を単離し、ホールセルパッチクランプ法による実験では、OLETFは非糖尿病コントロール（LETO）に比して、心内膜側にて一過性外向きカリウム電流（Ito）の電流密度の減少を認めた。次に、RT-PCR法およびウエスタンブロット法でItoを構成するサブユニットの検討を行ったところ、心内膜側にて、OLETFはLETOに比してKv4.2とKChIP2のmRNAレベルおよび蛋白レベルの低下を認めた。心内膜側に豊富に発現し、Kv4.2を負に制御することが知られている転写因子Irx5のmRNAは、OLETFでLETOに比して有意に発現が亢進しており、各サンプル間でIrx5とKv4.2のmRNAは有意な負の相関を示した。一方、OLETFではLETOに比して小胞体ストレスマーカーであるGRP78、GRP94の蛋白レベルの亢進を認めたが、小胞体ストレス軽減薬である4-phenylbutyric acidの40mg/kgの1週間の腹腔内投与は、OLETFでのGRP78, GRP94の蛋白レベルおよびIrx5のmRNAレベルを低下させた。最後に、H9c2心筋細胞を小胞体ストレス誘導薬であるthapsigargin（0.1μmol/L）やtunicamycin（1.0μg/mL）の存在下で24時間培養すると、コントロールに比してIrx5のmRNAは有意に発現が亢進した。以上より、2型糖尿病における心内膜側有意のIto減少の機序として、小胞体ストレス亢進によるIrx5発現亢進を介したKv4.2の発現低下が寄与していることが示唆された。

Type 2 diabetes is associated with an increase in heart failure and sudden cardiac death, as well as fewer reports of heart muscle cell death. The study was conducted on the use of OLETF in patients with type 2 diabetes mellitus (DM). In contrast to LETO, transient outward current (Ito) decreased in the endocardial side of OLETF. In addition, RT-PCR method is used to detect the mRNA expression of KChIP2 and the mRNA expression of KChIP2 is used to detect the protein expression of KChIP2. The mRNA of Irx5 is expressed in endocardial cells, and Kv4.2 is negatively controlled. The mRNA of Irx5 is expressed in endocardial cells, and the mRNA of Kv4.2 is expressed in endocardial cells. The mRNA of Irx5 is negatively correlated with the mRNA of OLETF. The protein level of GRP78 and GRP94 in LETO, OLETF, and IRX5 was increased by intraperitoneal administration of 40mg/kg of 4-phenylbutyric acid to OLETF and decreased by mRNA level of GRP78 and GRP94. Finally, in the presence of thapsigargin (0.1μmol/L) and tunicin (1.0μg/mL), Irx5 mRNA was intentionally increased in H9c2 cardiac muscle cells after 24 hours of culture. The mechanism of intentional endocardial Ito reduction in type 2 diabetes mellitus is described above. Irx5 expression is increased due to the increase in the expression of Kv4.2.