Targeting ROS-induced ROS release in mitochondria as a therapeutic strategy for diabetes-associated heart failure.

靶向线粒体中 ROS 诱导的 ROS 释放作为糖尿病相关心力衰竭的治疗策略。

• 批准号: 22K08210
• 负责人: 佐藤 達也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08210/
• 关键词: 心筋ミトコンドリア; ROS; 糖尿病性心筋症; 心不全; ミトコンドリア

糖尿病を合併した心不全は、原因や病態に関わらず心不全の予後が悪化することが知られているが、その機序は完全に解明されていない。近年、血糖降下薬であるSGLT2阻害薬の心保護効果が注目されているが、非糖尿病合併心不全に対しても同等の効果が期待できる薬剤であることが判明したため糖尿病合併心不全と非糖尿病合併心不全の差は解消されていない。そこで本研究では、糖尿病では心臓において活性酸素種(ROS)の産生が増加し、酸化ストレスが亢進する。ROSはミトコンドリア呼吸鎖複合体に作用し、電子伝達効率の低下と電子漏洩を介した更なるROSの発生を惹起させうる(ROS誘導性ROS放出)と仮説を立てた。本年度は、拡張不全を呈する肥満2型糖尿病ラット(OLEFT)と非糖尿病ラット(LETO)の心臓のサンプルに対して、ミトコンドリアを単離し、酸化ストレスの状態、鉄の状態、これらの制御に関わる分子の発現を評価した。OLETFの心筋ミトコンドリアでは、LETOに比してROSによる障害を反映する脂質過酸化が有意に増加しており、最も反応性が高いROSであるヒドロキシラジカルの生成を触媒しうるミトコンドリアにおける非ヘム鉄の含有量が増加していた。リアルタイム代謝解析装置であるSeahorse Bioanalyzerにより評価したミトコンドリア呼吸能では、ADP依存性呼吸（state 3 respiration)が低下していた。以上より、糖尿病合併心不全では、ミトコンドリアでの遊離鉄増加を伴い細胞障害性の高いROS(ヒロドロキシラジカル)の産生が亢進しミトコンドリア機能障害を惹起することが示唆された。

众所周知，伴有糖尿病的心力衰竭使心力衰竭的预后恶化，无论原因或病理如何，但这种机制的机制尚未完全理解。近年来，SGLT2抑制剂（一种降血糖药物）的心脏保护作用一直引起人们的注意，但已经发现，它是一种可以预期的药物，可以对非糖尿病性兼容的心脏衰竭产生相同的作用，因此糖尿病兼容的心脏失败和非糖尿病造成的心力衰竭之间的差异尚未得到解决。因此，在这项研究中，在糖尿病中，活性氧（ROS）的产生在心脏中增加，导致氧化应激增加。我们假设ROS作用于线粒体呼吸链复合物，这可以降低电子传输效率并通过电子泄漏（ROS诱导的ROS释放）进一步产生ROS。今年，将线粒体从肥胖的2型糖尿病大鼠（OLEFT）和非糖尿病大鼠（Leto）的心脏样本中分离出来，并评估了氧化应激，铁状态以及这些对照中涉及的分子的表达的状态。在OLETF的心肌线粒体中，与LETO相比，反映ROS诱导的损伤的脂质过氧化作用显着增加，线粒体中非血红素铁的含量可以催化最具反应性ROS的形成，即羟基自由基。通过实时代谢分析装置Seahorse Bioanalyzer评估的线粒体呼吸能力显示ADP依赖性呼吸的降低（状态3呼吸）。从上面提出，在糖尿病复杂的心力衰竭中，高度细胞毒性ROS（羟基自由基）的产生伴随着线粒体中游离铁的增加，从而增加了高度细胞毒性ROS（羟基自由基）的产生，从而导致线粒体功能障碍。