Targeting ROS-induced ROS release in mitochondria as a therapeutic strategy for diabetes-associated heart failure.

糖尿病を合併した心不全は、原因や病態に関わらず心不全の予後が悪化することが知られているが、その機序は完全に解明されていない。近年、血糖降下薬であるSGLT2阻害薬の心保護効果が注目されているが、非糖尿病合併心不全に対しても同等の効果が期待できる薬剤であることが判明したため糖尿病合併心不全と非糖尿病合併心不全の差は解消されていない。そこで本研究では、糖尿病では心臓において活性酸素種(ROS)の産生が増加し、酸化ストレスが亢進する。ROSはミトコンドリア呼吸鎖複合体に作用し、電子伝達効率の低下と電子漏洩を介した更なるROSの発生を惹起させうる(ROS誘導性ROS放出)と仮説を立てた。本年度は、拡張不全を呈する肥満2型糖尿病ラット(OLEFT)と非糖尿病ラット(LETO)の心臓のサンプルに対して、ミトコンドリアを単離し、酸化ストレスの状態、鉄の状態、これらの制御に関わる分子の発現を評価した。OLETFの心筋ミトコンドリアでは、LETOに比してROSによる障害を反映する脂質過酸化が有意に増加しており、最も反応性が高いROSであるヒドロキシラジカルの生成を触媒しうるミトコンドリアにおける非ヘム鉄の含有量が増加していた。リアルタイム代謝解析装置であるSeahorse Bioanalyzerにより評価したミトコンドリア呼吸能では、ADP依存性呼吸（state 3 respiration)が低下していた。以上より、糖尿病合併心不全では、ミトコンドリアでの遊離鉄増加を伴い細胞障害性の高いROS(ヒロドロキシラジカル)の産生が亢進しミトコンドリア機能障害を惹起することが示唆された。

糖尿病を合併した心不全は、原因や病態に関わらず心不全の予後が悪化することが知られているが、その機序は完全に解明されていない。近年、血糖降下薬であるSGLT2阻害薬の心保護効果が注目されているが、非糖尿病合併心不全に対しても同等の効果が期待できる薬剤であることが判明したため糖尿病合併心不全と非糖尿病合併心不全の差は解消されていない。そこで本研究では、糖尿病では心臓において活性酸素種(ROS)の産生が増加し、酸化ストレスが亢進する。ROSはミトコンドリア呼吸鎖複合体に作用し、電子伝達効率の低下と電子漏洩を介した更なるROSの発生を惹起させうる(ROS誘導性ROS放出)と仮説を立てた。本年度は、拡張不全を呈する肥満2型糖尿病ラット(OLEFT)と非糖尿病ラット(LETO)の心臓のサンプルに対して、ミトコンドリアを単離し、酸化ストレスの状態、鉄の状態、これらの制御に関わる分子の発現を評価した。OLETFの心筋ミトコンドリアでは、LETOに比してROSによる障害を反映する脂質過酸化が有意に増加しており、最も反応性が高いROSであるヒドロキシラジカルの生成を触媒しうるミトコンドリアにおける非ヘム鉄の含有量が増加していた。リアルタイム代謝解析装置であるSeahorse Bioanalyzerにより評価したミトコンドリア呼吸能では、ADP依存性呼吸（state 3 respiration)が低下していた。以上より、糖尿病合併心不全では、ミトコンドリアでの遊離鉄増加を伴い細胞障害性の高いROS(ヒロドロキシラジカル)の産生が亢進しミトコンドリア機能障害を惹起することが示唆された。