Targeting ROS-induced ROS release in mitochondria as a therapeutic strategy for diabetes-associated heart failure.

靶向线粒体中 ROS 诱导的 ROS 释放作为糖尿病相关心力衰竭的治疗策略。

• 批准号: 22K08210
• 负责人: 佐藤 達也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08210/
• 关键词: 心筋ミトコンドリア; ROS; 糖尿病性心筋症; 心不全; ミトコンドリア

糖尿病を合併した心不全は、原因や病態に関わらず心不全の予後が悪化することが知られているが、その機序は完全に解明されていない。近年、血糖降下薬であるSGLT2阻害薬の心保護効果が注目されているが、非糖尿病合併心不全に対しても同等の効果が期待できる薬剤であることが判明したため糖尿病合併心不全と非糖尿病合併心不全の差は解消されていない。そこで本研究では、糖尿病では心臓において活性酸素種(ROS)の産生が増加し、酸化ストレスが亢進する。ROSはミトコンドリア呼吸鎖複合体に作用し、電子伝達効率の低下と電子漏洩を介した更なるROSの発生を惹起させうる(ROS誘導性ROS放出)と仮説を立てた。本年度は、拡張不全を呈する肥満2型糖尿病ラット(OLEFT)と非糖尿病ラット(LETO)の心臓のサンプルに対して、ミトコンドリアを単離し、酸化ストレスの状態、鉄の状態、これらの制御に関わる分子の発現を評価した。OLETFの心筋ミトコンドリアでは、LETOに比してROSによる障害を反映する脂質過酸化が有意に増加しており、最も反応性が高いROSであるヒドロキシラジカルの生成を触媒しうるミトコンドリアにおける非ヘム鉄の含有量が増加していた。リアルタイム代謝解析装置であるSeahorse Bioanalyzerにより評価したミトコンドリア呼吸能では、ADP依存性呼吸（state 3 respiration)が低下していた。以上より、糖尿病合併心不全では、ミトコンドリアでの遊離鉄増加を伴い細胞障害性の高いROS(ヒロドロキシラジカル)の産生が亢進しミトコンドリア機能障害を惹起することが示唆された。

Diabetes can be combined with heart failure, the cause is morbidity, and heart failure can be treated after treatment.化することが知られているが, その机码は全に解明されていない. In recent years, attention has been paid to the cardioprotective effect of SGLT2 that blocks the heart function of SGLT2, which lowers blood sugar, and is equivalent to non-diabetic patients with cardiac insufficiency. The expected effect is that the difference between diabetes and cardiac insufficiency and non-diabetes and cardiac insufficiency is resolved. The purpose of this study is to increase the production of reactive acid species (ROS) in the heart of diabetes and to increase acidification and acidification. Introduction to the role of the ROS respiratory lock complex and low electron transmission efficiency and electron leakageした成なるROSの発生をcauses させうる(ROS-induced ROS release)と仮说を立てた. This year, the type 2 diabetes type 2 diabetic ラット(OLEFT) and the non-diabetic ラット(LETO) の心臓のサンプルに対して, ミトコンドリアを単し, acidified ストレスの state , 鉄のstate, これらのcontrolled に关わるmolecule の発appearsを Comment価した. OLETFの心丝ミトコンドリアでは, LETOに比してROSによる Barrier Reflectionするlipid overacidificationがIntentionalに嗗加しており、MostもReactive high ROS catalyst The content of うるミトコンドリアにおける non-ヘム鉄の has been increased by していた. Respiratory energy and ADP-dependent respiration (state 3 respiration) are low. The above conditions, diabetes mellitus combined with cardiac insufficiency, and diabetes mellitus with increased free iron and high ROS associated with cell damage (ヒロドロキシラジカル) is a hyperactive product that causes dysfunction.