新規Ａｋｔ基質Ｇｉｒｄｉｎファミリー分子の制御による動脈硬化抑制の試み

尝试通过控制新型 Akt 底物 Girdin 家族分子来抑制动脉硬化

• 批准号: 25461124
• 负责人: 前田 健吾
• 金额: $ 3.16万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25461124/
• 关键词: Girdin; Gipie; permeability; neointima; Ｇｉｐｉｅ; Ｇｉｒｄｉｎ

Aktによりリン酸化を受け、アクチン細胞骨格のリモデリングを制御すると報告されている分子Girdinと、そのファミリー分子であるGipieの血管系の制御機能に関して検討を行った。まず、Girdinの血管透過性調節機構における役割を検討した。HUVECを培養して形成した血管内皮細胞のmonolayerでVEGF刺激を行ったところ、Girdinをノックダウンした細胞では、adherens junctionの乖離が抑制されていることを発見した。また、Girdinのノックダウンでは、VEGF刺激後のｐ120-cateninとVE-cadherinの乖離が抑制されていた。これに伴い、GirdinをノックダウンしたHUVECでは、VEGF刺激により誘導されるFITC-dextranの透過性が低下していた。これらのことから、Girdinは血管内皮の透過性の制御に関与していると考えられた。そのメカニズムとして、我々は、small GTPaseであるR-RasがVEGF刺激で活性化され、Girdin、およびVE-cadherinと複合体を形成し、VE-cadherinのrecyclingを制御していることを発見した。さらに、我々は、Girdinのファミリー分子であるGipieの血管損傷後の新生内膜形成過程における機能を解析した。Gipieは分泌型の血管平滑筋細胞に発現を認め、ゴルジ体とERに局在していた。Gipieは新鋭内膜形成にともなうER stressにより、発現が上昇し、新生内膜細胞の産生するコラーゲンの正常な成熟化、細胞死の制御に関与することが明らかとなった。ラット頸動脈バルーン擦過モデルでは、Gipieのノックダウンにより、新生内膜厚は、アポトーシスの増加を伴い、有意に減少した。

Akt is responsible for the regulation of the vascular system by the molecules Girdin and Gip. The vascular permeability regulation mechanism of Girdin is discussed. HUVECs are cultured to form monolayers of vascular endothelial cells, and VEGF is stimulated to inhibit the growth of endothelial cells and adherens junctions. P120-catenin and VE-cadherin are inhibited by VEGF stimulation. The permeability of FITC-dextran was reduced by VEGF stimulation. The relationship between vascular endothelial permeability and vascular endothelial permeability is discussed. R-Ras, VEGF activation, Girdin, VE-cadherin complex formation, VE-cadherin recycling inhibition, small GTase activation, small GTase activation. The analysis of the function of Gipie in neointimal formation after vascular injury Gipie is a secretory vascular smooth muscle cell. Gipie is involved in the formation of neointima, ER stress, development, maturation, and control of neointima cell production. The thickness of the neointima, the increase in the thickness of the neointima, and the intentional decrease in the thickness of the neointima

项目成果

Girdin and its phosphorylation regulate repair process after acute myocardial infarction

Girdin及其磷酸化调节急性心肌梗死后的修复过程

• 发表时间: 2014
• 作者: Hayano S;Maeda K;Enomono A;Kobayashi K;Takahashi M;Murohara T
• 通讯作者: Murohara T

A New Er Stress Regulator, Gipie, Regulates the Survivability of Vacsular Smooth Muscle Cells and the Neointima Formation

一种新型应激调节剂 Gipie 可调节血管平滑肌细胞的生存能力和新内膜形成

• 发表时间: 2015
• 作者: Noda T;Maeda K;Hayano S;Asai N;Enomoto A;Takahashi M;Murohara T
• 通讯作者: Murohara T

Impact of Adiponectin and Leptin on Long-Term Adverse Events in Japanese Patients With Acute Myocardial Infarction - Results From the Nagoya Acute Myocardial Infarction Study (NAMIS) -

• DOI: 10.1253/circj.cj-13-0251
• 发表时间: 2013-11-01
• 期刊: CIRCULATION JOURNAL
• 影响因子: 3.3
• 作者: Morita, Yasuhiro;Maeda, Kengo;Murohara, Toyoaki
• 通讯作者: Murohara, Toyoaki

Akt-Girdin Signaling in Cancer-Associated Fibroblasts Contributes to Tumor Progression

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-1317
• 发表时间: 2015-03-01
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Yamamura, Yumiko;Asai, Naoya;Takahashi, Masahide
• 通讯作者: Takahashi, Masahide