肝臓における選択的インスリン抵抗性の解明

阐明肝脏选择性胰岛素抵抗

• 批准号: 25461371
• 负责人: 窪田 哲也
• 金额: $ 3.24万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25461371/
• 关键词: インスリン抵抗性; 肝臓; インスリン受容体基質2; 糖尿病

肝臓は糖・脂質代謝において中心的な役割を果たしている臓器の１つであり、インスリンは肝臓において糖新生を抑制し、脂質合成を促進する。ところが、2型糖尿病の肝臓では糖新生抑制に対してはインスリン作用の低下が認められ、脂肪合成に対してはむしろインスリン作用が亢進している病態が認められるが、そのメカニズムは十分に解明されていない。そこで肝臓において主要なインスリン受容体基質(IRS)であるIRS-1・IRS-2に着目し、肝臓特異的IRS-1欠損(LIRS1KO)マウスと肝臓特異的IRS-2欠損(LIRS2KO)マウスに高脂肪食を負荷し検討をおこなった結果、高脂肪食に伴う高インスリン血症がIRS-2をdownregulationし、そのことにより糖新生が抑制されること、一方IRS-1の発現は変化しないことからIRS-1を介して脂肪肝が亢進する。このことが、2型糖尿病で認められる病態の一部を説明できるのではないかと考えられた。こうした発現調節に加えて肝臓組織内でのIRS-1とIRS-2の組織内の分布に差があることを見出した。以前より、肝臓組織内には解糖系など酸素を多く使用する代謝は主に門脈系で行われ、一方脂質合成など酸素をあまり必要としない代謝は主に中心静脈系で行われるといったmetabolic zonationが存在することが指摘されている。そこでIRS-1の発現を確認したところ中心静脈に多く発現していたが、IRS-2には組織内分布に差がなかった。これまではIRSの発現調節について主眼をおいた解析を行ってきたが、発現調節のみならず全く新しいmetabolic zonationという概念のもとIRSの解析をする必要があることから、研究をより発展させるために、当研究課題の研究目的を変更せざるを得なったため本研究は中止とした。

Routine liver は sugar, lipid metabolism に お い な て center "を cut fruit た し て い る viscera の 1 つ で あ り, イ ン ス リ ン は routine liver に お い て freshman を inhibit し sugar, lipid synthesis を promote す る. と こ ろ が, type 2 diabetes is crucial の liver で は sugar suppression new に し seaborne て は イ ン ス リ ン effect low の が recognize め ら れ, fat synthesis に し seaborne て は む し ろ イ ン ス リ ン role が hyperthyroidism し て い る pathological が recognize め ら れ る が, そ の メ カ ニ ズ ム は very に interpret さ れ て い な い. そ こ で routine liver に お い て main な イ ン ス リ ン substrate (IRS) by let body で あ る, IRS - 1-2 に IRS viscera of mesh し and liver specific owe the IRS - 1 damage (LIRS1KO) マ ウ ス と routine liver specific IRS - 2 owe loss (LIRS2KO) マ ウ ス に high-fat food を load し beg を 検 お こ な っ, high fat food に た results With high う イ ン ス リ ン hematic disease が IRS - 2 を downregulation し, そ の こ と に よ り sugar freshman が inhibit さ れ る こ と, side the IRS - 1 の 発 は now - the し な い こ と か ら を IRS - 1 interface し て fatty liver が hyperthyroidism す る. こ の こ と が, type 2 diabetes で recognize め ら れ る pathological の a を illustrate で き る の で は な い か と exam え ら れ た. こ う し た 発 now adjust に え て routine liver tissues で の と IRS - 1-2 IRS の organization に の distribution in poor が あ る こ と を shows し た. Before よ り routine, liver tissues に は sugar solution is な ど acid element を more く using す る metabolic は main に portal system line で わ れ, a lipid synthesis な ど acid element を あ ま り necessary と し な い metabolic は main central venous line department で わ に れ る と い っ た metabolic zonation が exist す る こ と が blame さ れ て い る. そ こ で IRS - 1 の 発 を now confirmed し た と こ ろ central venous に more く 発 now し て い た が, IRS - 2 に は poor organization distribution に が な か っ た. こ れ ま で は IRS の 発 now adjust に つ い て eye を お い た parsing line を っ て き た が, 発 now regulating の み な ら ず く all new し い metabolic Zonation と い う concept の も と IRS の parsing を す る necessary が あ る こ と か ら, research を よ り 発 exhibition さ せ る た め に, when the topic research purpose を の - more せ ざ る を have な っ た た め は suspend this study と し た.

项目成果

チアゾリジン誘導体はアディポネクチン依存性・非依存性に動脈硬化を抑制する

噻唑烷衍生物以脂联素依赖性和非依赖性方式抑制动脉硬化

• 发表时间: 2015
• 作者: 井上真理子;窪田直人;窪田哲也;林 高則;相原允一;山内敏正;植木浩二郎;門脇 孝
• 通讯作者: 門脇 孝

動脈硬化における血管内皮細胞のIRS-2の役割の解明

阐明 IRS-2 在动脉硬化血管内皮细胞中的作用

• 发表时间: 2014
• 作者: 窪田 哲也;窪田 直人;井上 真理子;林 高則;相原 允一;高本 偉碵;山内 敏正;植木 浩二郎;門脇 孝
• 通讯作者: 門脇 孝

Insulin Receptor Substrate-2 (Irs2) in Endothelial Cells Plays a Crucial Role in Insulin Secretion

• DOI: 10.2337/db14-0432
• 发表时间: 2015-03-01
• 期刊: DIABETES
• 影响因子: 7.7
• 作者: Hashimoto, Shinji;Kubota, Naoto;Kadowaki, Takashi
• 通讯作者: Kadowaki, Takashi

チアゾリジン誘導体はアディポネクチン依存性・非依存性にカフ障害性の内膜肥厚を抑制する

噻唑烷衍生物以脂联素依赖性和非依赖性方式抑制袖带损伤引起的内膜增厚。

• 发表时间: 2014
• 作者: 窪田 哲也;窪田 直人;佐藤 寛之;井上 真理子;高本 偉碩;山内 敏正;植木 浩二郎;門脇 孝
• 通讯作者: 門脇 孝

Combined treatment with low-dose pioglitazone and beraprost sodium improves glucose intolerance without causing body weight gain

小剂量吡格列酮和贝前列素钠联合治疗可改善葡萄糖耐受不良，且不会导致体重增加

• 发表时间: 2013
• 期刊: Diabetology International
• 影响因子: 2.2
• 作者: Kumagai H;Kubota N;Kubota T;Takahashi T;Inoue M;Kawai T;Iwayama K;Moroi M;Sugi K;Kadowaki T
• 通讯作者: Kadowaki T