樹状細胞ワクチン療法と抗癌剤の最適併用プロトコールの確立に関する検討

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専門的抗原提示細胞である樹状細胞(DC)を用いた癌ワクチン療法が注目されている。一方、PD-1/PD-Ls pathwayは、T細胞のnegative regulatory pathwayとして知られ、PD-1は主としてT細胞に、PD-LsはDCならびに一部の癌細胞に発現しT細胞活性化の抑制に働く。特に抗原提示においてDCが発現するPD-LsによるT細胞機能の抑制は癌ワクチンの効果発現において大きな問題である。 また、SOCSsは、DCの成熟化においてTLRシグナルを負に制御することが報告されている。より効果的な抗癌剤併用DCワクチン療法を行うために、抗癌剤がDCに及ぼす影響につき解析した。健常人由来末梢血単球をGM-CSFおよびIL-4存在下で培養することにより未熟DCを誘導し、さらにOK-432で刺激して成熟DCとした。 OK-432処理後に、抗癌剤で処理した。未熟DCをOK-432で成熟させることによりSOCS-1,-2およびPD-Lsの発現は著しく増強した。成熟DCを5-FUあるいはDocetaxelで処理することにより、増強されたPD-LsおよびSOCS-1,-2の発現は抑制された。さらにこれらの抗癌剤で処理することにより、アロT細胞の分裂ならびにIFN-γ産生を有意に増強した。OK-432と同時にsiRNAを用いてPD-Lsの発現抑制を行ったところ、成熟DCでPD-Lsの発現抑制を確認した。PD-LsをノックダウンしたDCでは、アロT細胞の分裂およびIFN-γ産生を有意に増強した。5-FU, DocetaxelはDCのPD-LsおよびSOCS-1, -2の発現を抑制することによりDCの抗原特異的T細胞活性化能を増強し、DCにおいてPD-LsおよびSOCS-1, -2をターゲットにした治療法が有用となる可能性が示唆された。