シナプス形成・機能に関連する新たな自閉症候補遺伝子群の解析

自閉性障害（ASD）および共通する分子基盤を持つ知的障害（ID）患者において、aCHG（array comparative genomic hybridization）解析を行い、候補遺伝子の同定や機能解析を行った。① ASD患者におけるcopy number variant（CNV）解析：患者末梢血リンパ球からDNAを抽出しHuman Genome CGH Microarray 4×180K（Agilent technologies）を用いた。ASD例で4/49例（8.1%）で病因と考えられるCNVを検出し、足場蛋白であるSHANK3の欠失、LIN7Bの重複が含まれていた。②CNVに局在する遺伝子の変異解析：ASD166例に対し候補遺伝子の変異解析を行った。LIN7Bのシークエンス解析で1例でExon5のドナーサイトの変異（c.602＋1G>C）を検出した。Exon5の欠失部位はPDZ domainの約1/3の欠失に相当していた。LIN7はPDZ domainを有し、シナプス機能、細胞接着、細胞極性に関与する。変異解析で得られたc.602＋1G>C変異では、PDZ domainの約1/3が欠失し、PDZ domainを介したGRIN2B（glutamate receptor, ionotropic, N-metyl-D-aspatate subunit 2B）の結合が障害されている可能性がある。LIN7はシナプス後膜でGRIN2Bとともに神経伝達物質の補充調節をしていると考えられ、GRIN2Bを介する神経伝達物質の調整障害によりシナプス機能障害からASDを発症していることが推測された。

自閉性障害（ASD）および共通する分子基盤を持つ知的障害（ID）患者において、aCHG（array comparative genomic hybridization）解析を行い、候補遺伝子の同定や機能解析を行った。① ASD患者におけるcopy number variant（CNV）解析：患者末梢血リンパ球からDNAを抽出しHuman Genome CGH Microarray 4×180K（Agilent technologies）を用いた。ASD例で4/49例（8.1%）で病因と考えられるCNVを検出し、足場蛋白であるSHANK3の欠失、LIN7Bの重複が含まれていた。②CNVに局在する遺伝子の変異解析：ASD166例に対し候補遺伝子の変異解析を行った。LIN7Bのシークエンス解析で1例でExon5のドナーサイトの変異（c.602＋1G>C）を検出した。Exon5の欠失部位はPDZ domainの約1/3の欠失に相当していた。LIN7はPDZ domainを有し、シナプス機能、細胞接着、細胞極性に関与する。変異解析で得られたc.602＋1G>C変異では、PDZ domainの約1/3が欠失し、PDZ domainを介したGRIN2B（glutamate receptor, ionotropic, N-metyl-D-aspatate subunit 2B）の結合が障害されている可能性がある。LIN7はシナプス後膜でGRIN2Bとともに神経伝達物質の補充調節をしていると考えられ、GRIN2Bを介する神経伝達物質の調整障害によりシナプス機能障害からASDを発症していることが推測された。