Development of gene therapy for Rett syndrome / MECP2 duplication syndrome by regulating the expression of MECP2

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本研究は、病因遺伝子の機能喪失でRett症候群を発症し、過剰に発現してもMECP2重複症候群を発症するような遺伝子発現量が規定されている疾患でいかに遺伝子発現量を調節し、AAVベクターを用いた遺伝子治療を開発するかという点である 。その解決方法として、micro RNA(miRNA)を用いた発現制御の方法に焦点を当て、Rett症候群/MECP2重複症候群の遺伝子治療を開発することが目標とする。miRNAは、様々な蛋白をコードするRNAの分解や翻訳を制御する機能があり、発現制御を要する難治疾患の新規治療法として有望と考えている。そのため、神経形成の研究の中でも特にmiRNAの知識が豊富であるBalor College of Medicineの海外共同研究者、Ronald Parchem博士の所属する研究室にて、申請者が2022年7月より研究を行い、miRNAに関する指導を受けている。2022年度の渡航後は、MECP2をターゲットとするmiRNAの一つで、同研究室で大きな実績をあげているmiR302ノックアウトマウスなどを用いてmiRNAに関する技術を学んでいる。miR302は神経発生に大きく関与するmiRNAで、ノックアウトにより神経管の閉鎖が障害されノックアウトマウスは致死的となる。しかしmiR302のヘテロ接合性欠損マウスは生存可能であり、一方で水頭症を来すなど発現量に依存して神経発生に与える影響が変わるなど性質をもっており、MECP2をターゲットとするmiRNAとしてMECP2重複症候群やMECP2の機能喪失変異によるRett症候群の治療開発（miRNAの導入による遺伝子作用の調節方法などの技術）と関連づけて検討を行っている。