Development of gene therapy for Rett syndrome / MECP2 duplication syndrome by regulating the expression of MECP2

通过调节MECP2的表达开发针对Rett综合征/MECP2重复综合征的基因疗法

• 批准号: 21KK0297
• 负责人: 宮内 彰彦
• 金额: $ 9.82万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022 至 2024
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21KK0297/
• 关键词: MECP2; 遺伝子治療; 脳オルガノイド; miRNA; microRNA; Rett症候群

本研究は、病因遺伝子の機能喪失でRett症候群を発症し、過剰に発現してもMECP2重複症候群を発症するような遺伝子発現量が規定されている疾患でいかに遺伝子発現量を調節し、AAVベクターを用いた遺伝子治療を開発するかという点である 。その解決方法として、micro RNA(miRNA)を用いた発現制御の方法に焦点を当て、Rett症候群/MECP2重複症候群の遺伝子治療を開発することが目標とする。miRNAは、様々な蛋白をコードするRNAの分解や翻訳を制御する機能があり、発現制御を要する難治疾患の新規治療法として有望と考えている。そのため、神経形成の研究の中でも特にmiRNAの知識が豊富であるBalor College of Medicineの海外共同研究者、Ronald Parchem博士の所属する研究室にて、申請者が2022年7月より研究を行い、miRNAに関する指導を受けている。2022年度の渡航後は、MECP2をターゲットとするmiRNAの一つで、同研究室で大きな実績をあげているmiR302ノックアウトマウスなどを用いてmiRNAに関する技術を学んでいる。miR302は神経発生に大きく関与するmiRNAで、ノックアウトにより神経管の閉鎖が障害されノックアウトマウスは致死的となる。しかしmiR302のヘテロ接合性欠損マウスは生存可能であり、一方で水頭症を来すなど発現量に依存して神経発生に与える影響が変わるなど性質をもっており、MECP2をターゲットとするmiRNAとしてMECP2重複症候群やMECP2の機能喪失変異によるRett症候群の治療開発（miRNAの導入による遺伝子作用の調節方法などの技術）と関連づけて検討を行っている。

This study aims to investigate the development of Rett syndrome, its pathogenesis, and Mecp2 duplication syndrome. Methods to address this issue include the use of micro RNA(miRNA) in the detection and control of Rett syndrome and the development of gene therapy for MECP2 duplication syndrome. The function of miRNA in protein breakdown and control is expected to be examined in the treatment of refractory diseases. The knowledge of miRNA in neurogenesis research is very rich. The overseas co-investigator of Balor College of Medicine, Dr. Ronald Parchem's affiliated laboratory, applicant, July 2022. The research is in progress. The miRNA related guidance is received. In 2022, after the transition, MECP2 will be used to study miRNA technology in the same laboratory. miR302 is a major inhibitor of neurogenesis and miRNA, and a major inhibitor of neurogenesis and miRNA, and a major inhibitor of neurogenesis. MiR302 is a gene with poor conjugability, and its survival potential is dependent on the development and impact of microRNA on the development of MECP2. The development of MECP2 duplication syndrome and loss of MECP2 function is related to the treatment of Rett syndrome (miRNA introduction, regulation of gene function, and technology).