光回復酵素の修復機構の解明とそれを利用した紫外線損傷DNA人工修復系の創成

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地球上で生活を営む生物は太陽光を様々な生命現象に用いることで活動を続けることができる一方、遺伝情報の本質であるDNAは太陽光中に含まれる紫外線に晒されると化学構造の変化が誘発され、突然変異・癌化の一因となる。フラビン蛋白質の一種である光回復酵素は、太陽光中の短波長可視光を利用してDNA上に生成した紫外線損傷を認識し、光依存的電子移動により修復するユニークな酵素であり、様々な生物種で確認されている。しかし、ヒトはこの酵素を持っていないので、細胞中でこの酵素と同等の機能を有する低分子化合物を開発できれば、紫外線損傷修復系欠如由来の遺伝的疾患の改善、ひいては皮膚がん予防薬の創成が見込まれる。そこで、生体内で生成する化学構造を持った2本鎖中の紫外線損傷DNAの人工修復系の創成を最終目標とした上で、依然明らかになっていない光回復酵素の基質認識および反応機構について調べることを企図した。申請者は本年度の研究として、紫外線損傷DNAの中でも変異原性の高い、(6-4)光産物を修復できる(6-4)光回復酵素の反応機構を調べることを目的に、反応に関与すると考えられる官能基の水素結合能を変換した(6-4)光産物アナログを有するオリゴヌクレオチドを調製し、本基質アナログに対する酵素の修復能および結合能について調べた。その結果、(6-4)光回復酵素はこの基質アナログに結合できるものの、修復反応が進行しないことが明らかとなり、着目した官能基が修復反応に関与する可能性が示唆された。この成果は雑誌論文に投稿し、現在審査・改訂中である。