代謝異常とエイジングを結ぶ新たな分子機序の解明-Klotho研究からのアプローチ

阐明代谢异常与衰老之间的新分子机制——Klotho 研究的方法

• 批准号: 08J03988
• 负责人: 田中 智洋
• 金额: $ 0.51万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J03988/
• 关键词: 脂肪細胞; メタボリックシンドローム; 糖脂質代謝; シグナル伝達; FGF(Fibroblast growth factor); Klotho

αKlothoはNa,K-ATPase(NaK)やFGF23・FGF受容体との結合を介して個体の体液カルシウム恒常性制御における中心的役割を担うことが明らかとなってきた。一方、αKLとアミノ酸配列上高い相同性を有するβKlotho(βKL)は、肝臓、脂肪組織、膵臓に発現を認め(Mech Dev 98:115,2000)、肝臓における胆汁酸合成酵素cyp7alの遺伝子発現調節に関わること(J Clin Invest 115:2202,2005)が知られている。本研究では、βklotho遺伝子欠損マウスを用いた実験により、FGF19による肝臓でのcyp7alの遺伝子発現抑制にはβKLが必須であることをin vivoで初めて証明し、KlothoとFGF19,23ファミリーによる協働的な代謝調節メカニズムの提唱に成功した(Tomiyama et al.in revision,2009)。さらにβKLが最も高いレベルで発現する臓器が脂肪組織であること、in vivroの分化系において脂肪細胞分化に伴いβKLの発現が著しく増加することから、マウス白色脂肪組織に着目してβKl結合分子の探索を行った。現在、脂肪組織の細胞膜分画を抗βKL抗体で免疫沈降し、共沈物を質量分析法により解析することで個体の組織においてβKLと結合している内因性膜分子の同定に成功しつつある。本研究の結果を踏まえた検討により今後Klothoファミリー分子による代謝制御システムの全貌が解明されることが期待される。

αKlotho Na,K-ATPase(NaK) and FGF23·FGF receptor are involved in the regulation of the homeostasis of individual humors. One side, αKL and β KL have high homology on acid alignment, βKlotho(βKL), liver fat, subcutaneous fat, and liver development (Mech Dev 98:115, 2000), and regulation of bile acid synthase cyp7al gene development in liver development (J Clin Invest 115:2202, 2005). In this study, we initially demonstrated that β-klotho gene deficiency in the use of FGF19 and FGF19 is necessary to inhibit the development of cyp-7al in liver cancer, and β-Klotho gene must be inhibited in vivo (Tomiyama et al.in revision,2009). The expression of βKL is highest in subcutaneous adipose tissue, and the expression of βKL in adipocyte differentiation is increasing in vivo. Now, subcutaneous fat cell membrane analysis, anti-beta KL antibody immunoprecipitation, co-precipitate mass analysis, analysis, individual tissue, beta KL binding, intrinsic membrane molecule identification success The results of this study are expected to shed light on the overall metabolic system of Klotho molecules in the future