時計遺伝子Dec1依存型の新規リズムリセットを導くTGF-β/activin

TGF-β/激活素导致依赖于时钟基因 Dec1 的新型节律重置

• 批准号: 08J10225
• 负责人: 金 尚宏
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J10225/
• 关键词: 概日時計; TGF-beta; Activin; SMA; Dec1

我々の全身の細胞には概日時計が存在し、非常に多くの生理機能をコントロールしている。概日時計の重要な特性として、細胞外シグナルを利用して時刻調節を行う入力系を持つことがあげられる。しかしながら、末梢組織の概日時計の時刻が調節されるメカニズムは謎に包まれていた。この課題にアプローチするために私は、培養細胞にも時計が存在することに着目し、時計の時刻を変える(リセット)因子を探索した。その結果、TGF-betaあるいはアクチビンというタンパク質因子の投与が細胞時計の時刻をリセットすることを見出した。さらに、これらの因子による時計リセットには、Dec1遺伝子の急性誘導という全く新しい分子機構が重要であることがわかった。加えて、これらの因子によるDec1の誘導には、Type I TGF-beta受容体キナーゼ(ALK5)によるリン酸化を介した転写因子SMAD3の活性化と、それに続くSMAD3/4のDec1遺伝子上流への結合が重要であることがわかった。次に私は、これらの薬物の投与によって生きた動物個体の体内時計の時刻を変化させることが可能かどうかを検証した。マウス腹腔内へのTGF-beta投与は、腎臓や副腎などの組織において、Dec1の転写を誘導し、末梢時計の時刻変化を引き起こした。解決すべき重要な課題として、このTGF-betaによる組織時計リセットにおいてDec1が重要であるかどうかということである。そのために私は、Dec1欠損マウスを入手、繁殖し、検証行った。その結果、重要なことに、TGF-beta投与による時刻変化はDec1欠損マウスでは観察されないことから、生体内においてもTGF-beta-Dec1経路が末梢時計の入力経路として重要であることがわかった。これらの研究成果は私を筆頭著者とする英文論文として2008年12月にNature Cell Biology誌に掲載された。

I 々 の cells の body に は almost day when there is し が, very に く の physiology を コ ン ト ロ ー ル し て い る. Almost daily hour meter の important characteristics な と し て, extracellular シ グ ナ ル を using し て line moment adjustment を う into force system を hold つ こ と が あ げ ら れ る. <s:1> ながら, peripheral tissue <s:1> daily timepiece <e:1> time が adjustment されるメカニズム されるメカニズム mystery に package まれて た た た. こ の subject に ア プ ロ ー チ す る た め は に private culture cell に も chronometer が exist す る こ と に mesh し, hour meter の moment を - え る (リ セ ッ ト) factor を explore し た. そ の results, TGF - beta あ る い は ア ク チ ビ ン と い う タ ン パ ク cast with qualitative factors の が cell meter の moment を リ セ ッ ト す る こ と を shows し た. さ ら に, こ れ ら の factor に よ る chronometer リ セ ッ ト に は, Dec1 but 伝 の induced acute と い う く all new し い molecular institutions が important で あ る こ と が わ か っ た. Add え て, こ れ ら の factor に よ る Dec1 の induced に は, Type I TGF - beta let body キ ナ ー ゼ (ALK5) に よ る リ ン acidification を interface し た planning write factor SMAD3 の activeness と, そ れ に 続 く SMAD3/4 の Dec1 heritage 伝 child upper へ の combining が important で あ る こ と が わ か っ た. に private は, こ れ ら の 薬 の throw objects with に よ っ て raw き た individual animals の inner clock を の moment - the さ せ る こ と が may か ど う か を 検 card し た. マ ウ ス intra-abdominal へ の TGF - cast with beta は is crucial, kidney や adrenal な ど の organization に お い て, Dec1 の planning write を induced し, peripheral meter の moment - when を led き up こ し た. Solve す べ き important topic な と し て, こ の TGF - beta に よ る organization chronometer リ セ ッ ト に お い て Dec1 が important で あ る か ど う か と い う こ と で あ る. Youdaoplaceholder0 ために private そ, Dec1 damaged ウスを purchase, breeding そ, 検 license shop った. そ の results, important な こ と に, cast and TGF - beta に よ る moment - the は Dec1 owe loss マ ウ ス で は 観 examine さ れ な い こ と か ら, born in vivo に お い て も TGF - beta - Dec1 経 が endings meter の 経 into force when road と し て important で あ る こ と が わ か っ た. Youdaoplaceholder6 れら <s:1> research results を private を author とする English paper と に て て December 2008 にNature Cell Biology に published された.

项目成果

Activation of TGF-beta/activin signaling resets the circadian clock through rapid induction of Dec1 transcripts

TGF-β/激活素信号传导的激活通过快速诱导 Dec1 转录本重置生物钟

• 发表时间: 2008
• 期刊: Nature Cell Biology 10
• 作者: Naohiro Kon;Tsuyoshi Hirota;Takeshi Kawamoto;Yukio Kato;Tadashi Tsubota;Yoshitaka Fukada
• 通讯作者: Yoshitaka Fukada

TGF-beta/activin シグナルによるDec1依存型の新規時計リセット機構

通过 TGF-β/激活素信号实现新型 Dec1 依赖性时钟重置机制

• 发表时间: 2008
• 作者: 金尚宏;広田毅;河本健;加藤幸夫;坪田匡史;深田吉孝
• 通讯作者: 深田吉孝

細胞外pHのアルカリ性化はDec1遺伝子の誘導を介して概日時計の位相をリセットする

细胞外 pH 值碱化通过 Dec1 基因的诱导重置生物钟的相位

• 发表时间: 2008
• 作者: 金尚宏;広田毅;河本健;加藤幸夫;坪田匡史;深田吉孝
• 通讯作者: 深田吉孝