Wechselwirkung der Sulfonylharnstoffrezeptoren mit Pharmaka: Modulation durch Nukleotide und Lipide

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In diesem Projekt soll der Einfluß von Nukleotiden und Lipiden auf die Pharmakonbindung der SUR-Subtypen aufgeklärt werden. Unsere bisherigen Messungen zeigen, dass die allosterische Kopplung zwischen Nukleotid- und Glibenclamidbindung bei SUR1 und SUR2 unterschiedlich ist. Jetzt sollen zunächst die Beiträge von MgATP und MgADP zu dieser Kopplung gemessen und dann die strukturellen Ursachen für die Unterschiede zwischen den SURSubtypen aufgeklärt werden. Im zweiten Hauptpunkt wollen wir unseren vorläufigen Befund quantitativ ausarbeiten, dass es sowohl an der Öffner-, als auch an der Glibenclamidbindungsstelle des SUR2 einen inversen Agonismus gibt, d.h. dass ein Ligand der Glibenclamidbindungsstelle den Kanal öffnen und ein Ligand der Öffnungsbindungsstelle den Kanal schließen kann. Der Grad des Agonismus bzw. inversen Agonismus hängt dabei von der Stärke und dem Vorzeichen der Kopplung an die Nukleotidbindungsstellen/-Hydrolyse ab. In zweiter Linie soll die Beeinflussung der Pharmakonbindung an die SURs durch Lipide untersucht und Bedingungen für die Stabilisierung des Kir6.1/SUR2BKanals in isolierten Patches gesucht werden. Diese Untersuchungen sollen zur Aufklärung des Wirkungsmechanismus der Kanalmodulatoren beitragen und Hinweise zur Synthese spezifischer Kanalmodulatoren für die Therapie verschiedener Krankheiten geben.