一過性脳虚血後の神経細胞死に対する5型代謝調節型グルタミン酸受容体の関与

5型代谢型谷氨酸受体参与短暂性脑缺血后神经元细胞死亡

• 批准号: 20790212
• 负责人: 別生 伸太郎
• 金额: $ 1.25万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20790212/
• 关键词: 脳虚血; グルタミン酸受容体; リン酸化; NMDA受容体

本研究では, 一過性全脳虚血/再灌流(I/R)後の海馬CA1領域神経細胞死とNMDA受容体NR1サブユニットセリンリン酸化に及ぼすmGluR5の関与について検討した.mGluR5拮抗薬であるMPEPを海馬CA1領域へ投与し, I/R後72時間目でこの領域に神経細胞が生じた. MPEPは濃度依存的にこの領域での神経細胞死を抑制した. MPEP30nmolの投与で最大の保護効果が得られた. 次に, I/R後の海馬CA1領域でNMDA受容体NR1サブユニットS890およびS896リン酸化の経時的変化を解析した. これらのリン酸化はI/R後1時間目から増大し, I/R後24時間目まで持続した. MPEP投与はI/R後増大したリン酸化NR1 S890量を43.1%減少させたが, リン酸化NR1 S896量には影響を及ぼさなかった.NR1 S890およびNR1 S896はPKCによりリン酸化される.I/R後のNR1セリンリン酸化機構を解明すべく, NMDA受容体が高密度に存在するシナプス後肥厚部(PSD)を単離し, PKC量をサブタイプ別に解析した.I/R後1時間目に海馬CA1領域で解析を行った結果, PKCγ量が1.7倍増大した. このI/R後のPSDへのPKCγの集積はMPEP投与により抑制された. 一方PKCα, PKCθ量はI/R後変化しなかった. これらの結果は, I/R後のS890リン酸化の増大にmGluR5を介したPKCγ集積機構が関与する可能性を示している. MPEPによる神経保護効果の発現メカニズムは明らかとされていないが, 一部は上記に述べたようなNR1リン酸化機構調節が働いていると考えられた. 以上, 本研究はI/R後の海馬神経細胞死機序の一端を解明し, mGluR5アンタゴニストが有用な脳虚血保護薬となり得る可能性を提示した.

In this study, neurocyte death, NMDA receptor NR1 activation and mGluR5 activation in hippocampal CA1 domain after transient global ischemia/reperfusion (I/R) were investigated. mGluR5 antagonist MPEP was injected into hippocampal CA1 domain and neurocyte regeneration in this domain occurred 72 days after I/R. MPEP inhibits neuronal cell death in a concentration-dependent manner. MPEP30nmol and maximum protective effect. Next, NMDA receptor NR1 in CA1 domain of hippocampus after I/R was analyzed by S890 and S896. The acid level increased 1 hour after I/R and remained unchanged 24 hours after I/R. MPEP dosage increased after I/R, the amount of NR1 S890 decreased by 43.1%, the amount of NR1 S896 decreased after I/R, the amount of NR1 S890 decreased after I/R, the amount of NR1 S896 decreased after I/R, the amount of NR1 S896 decreased after I/R, the amount of NR1 S890 decreased after I/R, the amount of NR1 S896 decreased after I/R, the amount of NR1 S896 decreased after I/R, the amount of NR1 S890 decreased after I/R, the amount of NR1 S896 decreased after I/R, the amount of NR1 S896 decreased after I/R PKCγ increased by 1.7 times after I/R. The accumulation of PKCγ in PSD after I/R is inhibited by MPEP. A square PKCα, PKCθ quantity I/R after the change. These results indicate the possibility of increasing the acidity of S890 after I/R and the relationship between mGluR5 and PKCγ accumulation mechanism. MPEP is a neuroprotective mechanism. Above all, this study clarified one end of hippocampal neuronal cell death sequence after I/R, and suggested the possibility of mGluR5 activation and protection from deficiency of blood.