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ポリコーム遺伝子bmi-1による幼若リンパ球の増殖と細胞死のバランス調節機構

Polycomb基因bmi-1对未成熟淋巴细胞增殖与细胞死亡平衡的调控机制

基本信息

批准号：
20790258
负责人：
宮崎正輝
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20790258/
关键词：
T細胞分化エピジェネティック制御ポリコーム遺伝子

项目摘要

多様な抗原を認識するT細胞受容体(TCR)のレパトアは、幼弱Tリンパ球の著しい増殖過程によって形成される。本研究は、この増殖期における細胞死抑制のメカニズムとその意義についての検討を目的としたものである。その成果として、ポリコーム遺伝子Bmi1は、ガン抑制遺伝子であるInk4a/Arf遺伝子座のヒストンH3トリメチル化を維持する事で、Arf遺伝子の発現を抑制し、増殖期でのアポトーシスを抑制している事がわかった(Immunity 2008)。さらに、Arf遺伝子発現制御の生理学的意義とその細胞死誘導機構を解明するため、Arf遺伝子欠損マウスと強制発現(Tg)マウスをさらに解析した。結果として、Arf遺伝子は、幼若T細胞のβ選択において非常に強力な抑制作用を持ち、その機構は、p53を活性化しアポトーシス誘導遺伝子であるPuma, Baxを高発現させることであることを、Arf-Tg ; TCR-Tg ; p53-/-マウスを作製・解析することで明らかにした(unpublished)。そしてArf遺伝子の発現意義について、arf-/- ; rag1-/-ダブルノックアウトマウスだけでなく、arf-/- ; scid-/-ダブルノックアウトマウスを作製し、arfがbmi-1-/-だけでなく、正常なT細胞分化・選択においても、check-pointの分子として機能する事を証明した(unpublished)。このbmi-1→arf→p53→puma/baxという経路は何の為にあるのか? 幼若T細胞は、他の細胞分化と比べても顕著な増殖過程を必要とする。増殖期の細胞の核内のヌクレオソーム構造は、非常に緩くDNA damageを受けやすい。つまり癌化の危険が非常に高いと言える。我々が明らかにしたpathwayは、おそらくこの増殖過程における癌化の監視機構として働いていると考えられる。実際、Arf KOやp53 KOマウスは、非常にlymphomaを起こしやすく、この事を証明していると言える。現在、さらに詳細な解析を加え、論文を作製している段階である。

T-cell receptor (TCR) is recognized by multiple antigens and is formed during the process of proliferation of young TCR. The purpose of this study is to investigate the inhibition of cell death during the reproductive period. The results show that the expression of Arf gene is inhibited during the growth period, and the expression of Arf gene is inhibited during the growth period (Immunity 2008). The physiological significance of Arf gene expression and the mechanism of cell death induction are analyzed. The results showed that Arf-Tg, TCR-Tg, p53-/-T cell activation, p53-/-cell activation, p53-/-T cell activation, p53-/-cell activation, p53-cell activation, p53-/-cell activation, p53-cell activation, p53-/-cell activation, p53-cell activation, p53-cell activation, p5 The significance of Arf gene development is demonstrated (unpublished) in arf-/- ; rag1-/- Bmi-1→arf→p53→puma/bax If the juvenile T cells are differentiated from other cells, the process of proliferation is necessary. During the reproductive period, the nuclear structure of the cell is very slow, and the DNA damage is affected. The danger of cancer is very high. The path is clear, and the growth process is monitored. In fact, Arf KO p53 KO Now, the detailed analysis of the paper is added, and the paper is prepared.