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概日リズムによる基本生理機能調節の分子メカニズム

昼夜节律调节基本生理功能的分子机制

基本信息

批准号：
20870014
负责人：
平山順
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20870014/
关键词：
概日リズム CLOCK 分子時計アセチル化転写 ERK MAPK P38ストレスカイネースシグナル伝達

项目摘要

概日リズムはホルモン分泌等の基本的生理現象の周期を外環境に適応させ維持する機構である。この機構の異常は精神(時差症候群、不眠)、循環器(心筋梗塞)、呼吸器(喘息)疾患を含む多くの病態に関与している。最近では、近代化がもたらす飽食に伴うメタボリック症候群、老齢化と関連する骨粗鬆症や発癌といった現代生活を脅かす疾患が概日リズムと密接に関係していることが明らかになっている。脊椎動物の概日リズムは全身の個々の細胞に存在する分子時計により制御されている。この分子時計においてCLOCKとBMAL1は二量体を形成し、転写活性化因子として機能する。過去10年の間にこの分子時計自体の制御機構についての研究は急速に進展してきたが、分子時計がどのように疾患に関与する様々な基本的生理機能を制御しているかについては現時点ではほとんど解明されていない。申請者は(1)概日リズム制御蛋白質CLOCKが酵素活性を有すること及び(2)CLOCKがその酵素活性により二量体形成のパートナーであるBMAL1をアセチル化することを見出している。本研究は,これらの知見に基づいて、CLOCKがアセチル化により細胞周期制御因子や核内受容体の機能調節をするという仮説を立て研究を行った。本研究において、申請者は免疫共沈降法及び質量分析解析によりCLOCKに結合する新規蛋白質として糖鎖付加酵素を見出した。また、CLOCKがこの糖鎖付加酵素をアセチル化することを見出した。さらに、CLOCKがこの糖鎖付加酵素により糖鎖付加を受けることを見出している。現在申請者はCLOCKによる糖鎖付加酵素のアセチル化及び糖鎖付加酵素によるCLOCKの糖鎖付加修飾の生理学意義について解析を行っている。申請者は概日リズムの転写制御に関してERK/MAPKとp38 stress シグナル伝達系がクロストークすることを見出し、論文を投稿中である。

The cycle of basic physiological phenomena, such as secretion, is maintained in the outer environment. These disorders include mental disorders (jet lag syndrome, sleeplessness), circulatory disorders (cardiac infarction), and respiratory disorders (wheezing). Recently, modernization has been accompanied by satiety, osteoporosis, cancer, and modern life. The molecular timing of the existence of every cell in the vertebrate genome is controlled by The molecular clock BMAL1 is responsible for the formation of two molecules and the function of activation factors. In the past 10 years, the research on the control mechanism of molecular chronometer has made rapid progress. The basic physiological functions of molecular chronometer have been controlled and explained. The applicant shall (1) summarize the enzyme activity of CLOCK and (2) enzyme activity of CLOCK and BMAL1. This study aims to investigate the role of cell cycle control factors and nuclear receptors in cell cycle regulation. In this study, the applicant was able to identify new proteins and enzymes by immunoprecipitation and mass analysis. This is the first time that CLOCK has been found in the enzyme chain. This is the first time that CLOCK has been added to the sugar chain. The applicant is now working on the analysis of the physiological significance of CLOCK's glycan modification by CLOCK enzyme and glycan enzyme. The applicant shall submit a summary of ERK/MAPK and p38 stress to the author.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The NAD+-dependent deacetylase SIRT1 modulates CLOCK-mediated chromatin remodeling and circadian control.

DOI：
10.1016/j.cell.2008.07.002
发表时间：
2008-07-25
期刊：
Cell
影响因子：
64.5
作者：
Nakahata Y;Kaluzova M;Grimaldi B;Sahar S;Hirayama J;Chen D;Guarente LP;Sassone-Corsi P
通讯作者：
Sassone-Corsi P

概目リズム制御における時計蛋白質の酵素活性及び翻訳後修飾の役割

酶活性和时钟蛋白翻译后修饰在一般节律控制中的作用