Gi/o共役型受容体同時活性化による持続的鎮痛療法の開発

通过同时激活Gi/O偶联受体开发持续镇痛疗法

• 批准号: 20659246
• 负责人: 澄川 耕二
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659246/
• 关键词: オピオイド受容体; GABA_B受容体; Gi; o共役型受容体; 耐性; 二量体化受容体; 電気生理学; 慢性疼痛; GABAB受容体; FRETアッセイ; 異所性遺伝子発現法

オピオイド鎮痛法で問題となる耐性形成機序の解明と耐性形成を予防する新規投与法の開発のため研究を行った。(1)クローン化GABA_B受容体、μ-オピオイド受容体(μOR)、G蛋白質共役型受容体キナーゼ2～6を発現させたXenopus oocyteを用いた電気生理学的解析では、モルヒネ、バクロフェン単独と比べ、これらを少量で併用すると脱感作を起こさずに相乗的なシグナルを示し、バクロフェン+モルヒネ少量併用投与が、耐性を起こさず高い効果を持つ可能性が示唆された。現在、ラット髄腔内に薬剤を持続投与して行動薬理学的解析を行い、動物でも当てはまるか解析中である。(2)黄色蛍光蛋白を連結したμOR、青色蛍光蛋白を連結したδOR、β-arrestin2を発現させたBaby hamster kidney cellを用いて、各種オピオイド製剤(モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン)によるμORと二量体化μ-δORのインターナリゼーションおよび細胞膜へのリサイクル様式を共焦点レーザで解析した。フェンタニル、オキシコドンによりμORとμ-δORは多くがインターナリゼーションされ、その後リサイクルされた。モルヒネではμ-δORの多くがインターナリゼーションされ、リサイクルされたが、μORはインターナリゼーションされなかった。また、慢性疼痛下では様式が異なっている可能性があり、内因性オピオイドペプチドであるβ-エンドルフィンを前投与したところ、フェンタニルでインターナリゼーションされたμORは細胞膜ヘリサイクルされなかった。こうした違いが各種オピオイド製剤の耐性形成機序の違いの一因である可能性があり、またそれは慢性疼痛下では異なっている可能性がある。各種製剤による受容体の細胞内動態、細胞内シグナル、脱感作の違いについてさらに解析し、耐性を起こさず高い鎮痛効果を持つ薬物開発のための基礎データを蓄積したい。

オ ピ オ イ で ド analgesia method と な る patience formation machine sequence の interpret と patience form を to prevent す る の open cast with the new rules method 発 の た め を line っ た. (1) ク ロ ー ン GABA_B by let body, mu - オ ピ オ イ ド by let body (mu OR), type G protein is "the capacity キ ナ ー ゼ 2 ~ 6 を 発 now さ せ た Xenopus Oocyte を with い た electric 気 physiology parsing で は, モ ル ヒ ネ, バ ク ロ フ ェ ン 単 と alone than べ, こ れ ら を small で and す る と off feeling as を up こ さ ず に phase 乗 な シ グ ナ ル を し, バ ク ロ フ ェ ン + モ ル ヒ ネ cast with a small amount with が, patience を こ さ ず high い unseen fruit を hold つ possibility が sucking in さ れ た. Now, ラ ッ ト marrow cavity に 薬 tonic を 続 cast and し て action line 薬 neo-confucianism analytical を い, animal で も when て は ま る か parsing で あ る. (2) The yellow 蛍 photoprotein を is linked to <s:1> たμOR, the cyan 蛍 photoprotein を is linked to た たδOR, and β-arrestin2を shows させたBaby hamster kidney Cell を with い て, various オ ピ オ イ ド system tonic (モ ル ヒ ネ, フ ェ ン タ ニ ル, オ キ シ コ ド ン) に よ る change mu mu OR と 2 quantity body - the delta OR の イ ン タ ー ナ リ ゼ ー シ ョ ン お よ び membrane へ の リ サ イ ク ル others type を total focus レ ー ザ で parsing し た. フ ェ ン タ ニ ル, オ キ シ コ ド ン に よ り mu OR と mu - delta OR more は く が イ ン タ ー ナ リ ゼ ー シ ョ ン さ れ, そ の after リ サ イ ク ル さ れ た. モ ル ヒ ネ で は mu - delta OR more の く が イ ン タ ー ナ リ ゼ ー シ ョ ン さ れ, リ サ イ ク ル さ れ た が, mu OR は イ ン タ ー ナ リ ゼ ー シ ョ ン さ れ な か っ た. ま た, chronic pain under で は others type が different な っ て い る possibility が あ り, endogenous オ ピ オ イ ド ペ プ チ ド で あ る beta エ ン ド ル フ ィ ン を before and し た と こ ろ, フ ェ ン タ ニ ル で イ ン タ ー ナ リ ゼ ー シ ョ ン さ れ た mu OR は membrane ヘ リ サ イ ク ル さ れ な か っ た. こ う し た violations い が various オ ピ オ イ ド system tonic の patience formation machine sequence の violations い の due で あ る possibility が あ り, ま た そ れ は under chronic pain で は different な っ て い る possibility が あ る. Of various tonic に よ る let body dynamic の cell, cell シ グ ナ ル, feeling as の violations い に つ い て さ ら に parsing し, patience を こ さ ず unseen fruit を hold high い analgesia つ 薬 content open 発 の た め の based デ ー タ を accumulation し た い.

项目成果

Anesthesia for cesarean hysterectomy in a parturient with placentaacceta

胎盘前置产妇剖宫产子宫切除术的麻醉

• 发表时间: 2009
• 期刊: Masui [Japanese] 58
• 作者: H Azuma;H Nomi;N Ibuki;N Tomita;R Morishita;S Horie;S Takahara;Y Katsuoka.;Kazuyuki Sakai;Shoji Matsunaga;Shuhei Matsumoto;Hiroaki Murata
• 通讯作者: Hiroaki Murata

神経障害性疼痛下でのfentanyl鎮痛耐性形成機構におけるPKCの役割

PKC在神经病理性疼痛芬太尼镇痛耐受形成机制中的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: H Azuma;H Nomi;N Ibuki;N Tomita;R Morishita;S Horie;S Takahara;Y Katsuoka.;Kazuyuki Sakai;Shoji Matsunaga;Shuhei Matsumoto;Hiroaki Murata;Hiroshi Miyoshi;Koji Sumikawa;上園保仁;上園保仁;上園保仁;Minoru Hojo;Yuko Ando;上園保仁;安藤優子;成田年;成田年;Minoru Hojo;Yuko Ando;鈴木勉;鈴木雅美;須藤結香;中口加奈子
• 通讯作者: 中口加奈子

μオピオイド受容体とカナビノイドCB_1受容体はアゴニスト刺激に依存しない構成的な二量体を形成している

μ-阿片受体和大麻素 CB_1 受体形成独立于激动剂刺激的组成型二聚体

• 发表时间: 2009
• 作者: H Azuma;H Nomi;N Ibuki;N Tomita;R Morishita;S Horie;S Takahara;Y Katsuoka.;Kazuyuki Sakai;Shoji Matsunaga;Shuhei Matsumoto;Hiroaki Murata;Hiroshi Miyoshi;Koji Sumikawa;上園保仁;上園保仁;上園保仁;Minoru Hojo;Yuko Ando;上園保仁;安藤優子;成田年;成田年;Minoru Hojo;Yuko Ando;鈴木勉;鈴木雅美;須藤結香;中口加奈子;上園保仁;Yuko Ando;Shinji Kurata;安藤優子;上園保仁;安藤優子;須藤結香
• 通讯作者: 須藤結香

脳保護・脳蘇生

脑保护/脑复苏

• 发表时间: 2008
• 作者: 垣花学;坂部武史(編)
• 通讯作者: 坂部武史(編)

シンポジウム「緩和医療による生活の質向上を求めて-基礎から臨床まで 根拠を踏まえた情報提供のありかたを探る-」緩和医療による患者さんの生活向上を目指して-基礎医学者のできること

研讨会：“通过姑息医学寻求改善生活质量——探索从基础到临床护理的循证信息提供”旨在通过姑息医学改善患者的生活——基础医生能做什么

• 发表时间: 2009
• 作者: 高田正史、北條美能留、上園保仁;他.;上園保仁
• 通讯作者: 上園保仁