転写振動を支えるエピジェネティックな管理法則の同定と生体リズム調整剤の開発

识别支持转录振荡和生物节律调节因子发展的表观遗传管理规律

基本信息

批准号：
20689002
负责人：
土居雅夫
金额：
$ 12.4万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

研究計画調書の内容に従って研究を遂行した。すなわち、転写振動を支えるエピジェネティックな時刻管理法則の同定と生体リズム調整剤の開発に向け、時計蛋白質PER2を含む転写調節複合体の精製、および脳内の中枢時計である視交叉上核(SCN)において発現する機能未定のG蛋白質共役型受容体群およびそのシグナル調節因子の網羅的検索と機能解析を行った。そのなかで早朝に特に強くSCNに発現し、G蛋白質を介した細胞内のシグナル伝達制御に関与する因子に着目し、その機能解析を遺伝子改変マウスを用いて進めた結果、本因子を介した時刻依存的なサイクリックAMPシグナルによって時計遺伝子の発現リズムが調節されることを見出した。また、時計遺伝子Per1プロモーター発光遺伝子トランスジェニック動物と極微弱光測定技術を応用したSCNスライス培養下における連続リズム測定系を用いてSCNに作用する化合物を検索する過程において新たにAMPA型グルタミン酸受容体を介したシグナルがSCNの時計の時刻をシフトさせることを明らかにした(Mizoro et al, Plos One, 2010)。またさらに時計遺伝子Cry欠損によって生体リズムに異常を来たしたマウスが食塩感受性高血圧を呈することを見出し、その病因が分子時計に制御される新規のアルドステロン合成系酵素Hsd3b6の過剰発現にあることを突き止めた(Doi et al, Nature Med., 2010)。本酵素はヒトにも保存されており、これまで原因不明の難治性疾患として知られていた特発性高アルドステロン症の原因となる可能性がある。疫学調査から高血圧の罹患率は昼夜交代勤務者において高いことが知られていたが、実際に生体時計と高血圧を結びつける分子機序は不明であったため、これらの研究成果は、疾患における生物時計の意義付けを大きく変える重要な知見を提供したといえる。

该研究是根据研究设计报告的内容进行的。换句话说，为了确定支持转录振动并开发生物节律调制剂的表观遗传时间管理定律，我们对包含时钟蛋白PER2的转录调节络合物进行了纯化，以及对G蛋白耦合受体的全面搜索和功能分析，这些络合物是在脑料上表现出的，并表现为脑图（Scn scn scn contrus）（scn）。其中，我们专注于在清晨在SCN中特别强烈表达的因素，并通过G蛋白通过G蛋白来调节信号内信号传导，并且由于使用遗传修饰的小鼠对其功能分析的结果，我们发现通过该因子通过这种因子来调节时钟基因表达的Rhythm。此外，据揭示，通过AMPA型谷氨酸受体的信号在搜索SCN Slice培养中使用连续的节奏测量系统在SCN上搜索作用于SCN的化合物的过程在SCN Slice培养中使用时钟per1 per1 per1启动基因启动子 - 发光基因转基因动物和Ultra-weak Light One One One One One ploos AL（Mizizoro，MIZORO，MIZORO），改变此外，我们发现，由于时钟基因哭泣缺乏引起的生物节律异常的小鼠表现出盐敏感性的高血压，发现它们的发病机理是一种新型醛固酮合成酶HSD3B6的过表达，HSD3B6由分子时钟（doi et et et e et e et nature Med。nature Med。，2010年）控制。该酶在人类中也保守，可能引起特发性大醛溶剂，以前被称为一种棘手的原因疾病。流行病学研究表明，白天和黑夜的高血压发病率很高，但是实际上将生物钟与高血压联系起来的分子机制尚不清楚，因此可以说这些研究结果可以提供重要的见解，从而极大地改变了生物学时钟在疾病中的重要性。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Circadian expression of murine 86- and 84-kDa heat shock proteins in the suprachiasmatic nucleus

小鼠视交叉上核中 86-和 84-kDa 热休克蛋白的昼夜表达

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Biomedical Research 29
影响因子：
0
作者：
Hiromi Nishinaga;Miki Tanioka;Tsuyoshi Fukuyama
通讯作者：
Tsuyoshi Fukuyama

Mammalian Clock Gene Cryptochrome Regulates Arthritis via Proinflammatory Cytokine TNF-α

DOI：
10.4049/jimmunol.0903284
发表时间：
2010-02-01
期刊：
JOURNAL OF IMMUNOLOGY
影响因子：
4.4
作者：
Hashiramoto, Akira;Yamane, Takashi;Shiozawa, Shunichi
通讯作者：
Shiozawa, Shunichi

Salt-sensitive hypertension in mice deficient in the circadian clock regulators Cryptochromes.

缺乏生物钟调节剂隐花色素的小鼠对盐敏感的高血压。

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hiromi Nishinaga;Miki Tanioka;Tsuyoshi Fukuyama;土居雅夫;Masao Doi;Masao Doi;Masao Doi
通讯作者：
Masao Doi

The dorsomedial hypothalamic nucleus is not necessary for food-anticipatory circadian rhythms of behavior, temperature or clock gene expression in mice

DOI：
10.1111/j.1460-9568.2009.06697.x
发表时间：
2009-04-01
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE
影响因子：
3.4
作者：
Moriya, Takahiro;Aida, Reiko;Shibata, Shigenobu
通讯作者：
Shibata, Shigenobu

Circadian expression of the Na+/H+ exchanger NHE3 in the mouse renal medulla

小鼠肾髓质 Na /H 交换剂 NHE3 的昼夜表达

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
Biomed Res 30
影响因子：
0
作者：
Nishinaga H.;Komatsu R.;Doi M.;Fustin JM.;Yamada H.;Okura R.;Yamaguchi Y.;Matsuo M.;Emoto N.;Okamura H
通讯作者：
Okamura H