自己DNAによる自然免疫活性化の分子機構とその生理作用

自身DNA激活先天免疫的分子机制及其生理效应

• 批准号: 20689008
• 负责人: 川根 公樹
• 金额: $ 13.48万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20689008/
• 关键词: 免疫学; シグナル伝達; 関節リウマチ; マクロファージ; DNA分解

DNaseIIは貪食細胞内で働くDNA分解酵素であり、DNaseIIを欠損するマクロファージでは、内部に未分解自己DNAが蓄積する。成体でDNaseII遺伝子が破壊されるDNaseII欠損マウスは、加齢とともにヒト関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis : RA)に類似した関節炎を発症する。RAは様々な免疫要素の関与が報告されている自己免疫疾患であるが、その発症機序には不明な点が多い。そこで、前年度までにDNaseII欠損マウスと様々な免疫要素を欠損するマウスとを交配させ、多重欠損マウスを作製した。今年度はこれら多重欠損マウス各々について、(1)経時的な四肢の腫脹計測(2)10ヶ月齢以上の高週齢マウスにおける関節組織の組織学的解析(3)高週齢マウスの関節部におけるMMP-3及び炎症性サイトカイン遺伝子の発現定量、により関節炎が発症するかどうかを解析した。DNaseII欠損マウスの関節組織ではTNF-α,IL-1β,IL-6遺伝子発現が著しく上昇する。多重欠損マウスの解析より光TNF-α,IL-1β,IL-6いずれの欠損もDNaseII欠損による関節炎発症を強く抑制することが明らかとなった。一方、DNaseII欠損マウスの骨髄を野生型マウスに移植した骨髄キメラマウスは関節炎を発症し、骨髄由来の血球細胞でのDNaseII欠損が発症に十分であることがわかったが、T細胞及びB細胞を持たないRag2欠損背景でも関節炎は発症した。これらの結果より、DNaseII欠損マウスは、自己DNA蓄積により自然免疫が活性化された結果、獲得免疫非依存的に炎症性サイトカインが関節組織で恒常的に産生され、関節炎を発症するとわかった。RAにおいても同様の機構で疾患が発症するケースが考えられ、これまで獲得免疫の関与が重要であると考えられてきたRAの病態理解に新たな手がかりをもたらした。

DNaseII は gluttony intracellular で 働 く DNA decomposition enzyme で あ り, DNaseII を owe loss す る マ ク ロ フ ァ ー ジ で は, internal に decomposition their DNA が accumulation す る. Adult で DNaseII posthumous son 伝 が broken 壊 さ れ る DNaseII owe loss マ ウ ス は, 齢 と と も に ヒ ト masato section リ ウ マ チ (Rheumatoid Arthritis: RA) に similar し た masato section inflammation を 発 disease す る. RA は others 々 な immune factors の masato and が report さ れ て い る himself immune disorders で あ る が, そ の 発 disease machine sequence に は unknown な が い more. そ こ で, former annual ま で に DNaseII owe loss マ ウ ス と others 々 な immune factors を owe loss す る マ ウ ス と を mating さ せ, multiple owe damage マ ウ ス を cropping し た. Multiple owe our は "こ れ ら loss マ ウ ス each 々 に つ い て, (1) when 経 な の limbs swelling measuring (2) more than 10 ヶ month 齢 の high weeks 齢 マ ウ ス に お け る masato festival organization の histologic analysis (3) weeks 齢 マ ウ ス の masato section department に お け る MMP - 3 and び inflammatory サ イ ト カ イ ン heritage 伝 son の 発 is quantitative, に よ り masato section inflammation が 発 disease す る Youdaoplaceholder0 う を analysis of た. DNaseII is deficient in ウス <s:1> related tissues で で TNF-α,IL-1β,IL-6 remains 伝, が, く increase する. Multiple owe loss マ ウ ス の parsing よ り TNF alpha, beta, IL - 1 IL - 6 い ず れ の owe loss も DNaseII owe loss に よ る masato section inflammatory disease of 発 を strong く inhibit す る こ と が Ming ら か と な っ た. Side, DNaseII owe damage マ ウ ス の bone marrow を wild-type マ ウ ス に transplantation し た bone marrow キ メ ラ マ ウ ス は masato section inflammation を し 発 disease, bone marrow origin の で blood cells の DNaseII owe loss が 発 disease に very で あ る こ と が わ か っ た が, T cells and び B を た な い Rag2 owe loss background で も masato section inflammation は 発 disease し た. こ れ ら の results よ り, DNaseII owe damage マ ウ ス は, their DNA accumulation に よ り natural immune が activeness さ れ た results and immunized the interdependent に inflammatory サ イ ト カ イ ン が masato festival organization で constant に produce さ れ, masato inflammation を 発 disease す る と わ か っ た. With others in RA に お い て も の institutions で disorders が 発 disease す る ケ ー ス が exam え ら れ, こ れ ま で immunized の masato and important で が あ る と exam え ら れ て き た RA の pathological understanding に new た な hand が か り を も た ら し た.

项目成果

分解を免れたDNAによる関節炎

未降解的 DNA 引起的关节炎

• 发表时间: 2007
• 作者: 川根公樹;長田重一
• 通讯作者: 長田重一

IFN regulatory factor (IHF) 3/7-dependent and -independent gene induction by mammalian DNA that escanes

干扰素调节因子 (IHF) 3/7 依赖和非依赖的基因诱导由哺乳动物 DNA 进行扫描

• 发表时间: 2008
• 期刊: Eru J Immunol 38(11)
• 作者: Okabe;Y.;et.al.
• 通讯作者: et.al.

DNase II欠損マウスを用いたマウスの発生段階におけるアポトーシス細胞の検出

使用 DNase II 缺陷小鼠检测小鼠发育过程中的凋亡细胞

• 发表时间: 2008
• 作者: 長坂明臣;川根公樹;長田重一
• 通讯作者: 長田重一

DNase II遺伝子欠損マウス胎仔におけるTRAILの活性化

DNase II 基因缺陷小鼠胎儿中 TRAIL 的激活

• 发表时间: 2008
• 作者: 北原雄輔;川根公樹;長田重一
• 通讯作者: 長田重一

DNA分解の分子機構及び生理作用

DNA降解的分子机制和生理效应

• 发表时间: 2009
• 期刊: 生化学 81
• 作者: Masayuki Onishi;Takako Koga;Aiko Hirata;Taro Nakamura;Haruhiko Asakawa;Chikashi Shimoda;Jurg Bahler;Jian-Qiu Wu;Kaoru Takegawa;Hiroyuki Tachikawa;John R.Pringle;Yasuhisa Fukui.;川根公樹
• 通讯作者: 川根公樹