Development of highly selective inhibitors against individual MMPs

针对单个 MMP 的高选择性抑制剂的开发

• 批准号: 21570118
• 负责人: HIGASHI Shouichi
• 金额: $ 3.16万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21570118/
• 关键词: 分子認識及び相互作用; マトリックスメタロプロテアーゼ; MMP-2; β-アミロイド前駆体タンパク質; MMPインヒビター; タンパク質結晶構造解析; 酵素活性阻害機構; 高選択性阻害剤; がんの浸潤・転移; MMP-7; コレステロール硫酸; laminin-332; fibronectin; 基質特異性変化; 細胞表層プロテオリシス; 癌の浸潤・転移; β-アミロイド前駆体タンパク; TIMP-2; 血小板凝集; 血栓症

(1) We determined the crystal structure of the catalytic domain of MMP-2 in complex with decapeptide inhibitor APP-IP, and clarified its mode of the MMP-2-selective inhibition.(2) We designed a highly selective and strong inhibitor against MMP-2 by combining the MMP-2-selective peptide inhibitor APP-IP and physiological MMPs inhibitor TIMP-2.(3) We clarified the mechanism of the cholesterol sulfate-mediated alteration of the substrate preference of MMP-7 ; clarification of the mechanism provides the clue to develop MMP-7-selective inhibitors.

（1）我们确定了MMP-2与脱肽抑制剂APP-IP复合物中MMP-2的催化结构域的晶体结构，并阐明了其MMP-2-选择性抑制作用的模式。（2）我们通过将MMP-2抑制剂抑制剂App-ip和IPP-2-pribied we primeitor MMPS INP-2组合（3）我们设计了一种高度选择性和强抑制剂对MMP-2的抑制剂。硫酸胆固醇介导的MMP-7底物偏好的改变；该机制的澄清提供了开发MMP-7选择性抑制剂的线索。

项目成果

上皮-間葉変換はコラーゲンゲル中でInvadopodia様の突起形成を促進する一方で細胞増殖を抑制する

上皮间质转化促进胶原凝胶中侵袭伪足样突起的形成，同时抑制细胞增殖

• 发表时间: 2011
• 作者: Ikushiro;Hiroko;西山賢一;小柳潤
• 通讯作者: 小柳潤

β-アミロイド前躯体蛋白質由来マトリックスメタロプロテアーゼ2インヒビターペプチドと組織メタロプロテアーゼ阻害物質との融合タンパク質

β-淀粉样蛋白前体蛋白基质金属蛋白酶2抑制肽与组织金属蛋白酶抑制剂的融合蛋白

• 发表时间: 2009

Matrilysin Cleaves C-type Lectin Domain Family 3 Member A(CLEC3A) on Tumor Cell Surface and Modulates its Cell Adhesion Activity

Matrilysin 裂解肿瘤细胞表面的 C 型凝集素结构域家族 3 成员 A (CLEC3A) 并调节其细胞粘附活性

• 发表时间: 2009
• 期刊: J. Cell Biochem
• 作者: Jun Tsunezumi;Shouichi Higashi and Kaoru Miyazaki
• 通讯作者: Shouichi Higashi and Kaoru Miyazaki

腫瘍由来接着因子IGFBP-rP1/TAFはヒト繊維芽細胞の増殖とフィブロネクチン産生を促進する

肿瘤源性粘附因子 IGFBP-rP1/TAF 促进人成纤维细胞增殖和纤连蛋白产生

• 发表时间: 2011
• 作者: 古宮栄利子;東昌市;宮崎香
• 通讯作者: 宮崎香

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) stimulates tumor cells to produce invadopodia-like protrusions in collagen matrix, suppressing cell growth

上皮间质转化（EMT）刺激肿瘤细胞在胶原基质中产生侵袭伪足样突起，抑制细胞生长

• 发表时间: 2011
• 作者: Ikushiro;H.;Islam;M. M.;Okamoto;A.;Hoseki;J.;Murakawa;T.;Fujii;S.;Miyahara;I.;Hayashi;H.;小柳潤
• 通讯作者: 小柳潤