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膜型マトリックスメタロプロテアーゼ-1によるがん浸潤性増殖制御機構の解析

膜型基质金属蛋白酶-1控制肿瘤侵袭生长的机制分析

基本信息

批准号：
18013023
负责人：
佐藤博
金额：
$ 8.7万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013023/
关键词：
MT1-MMP MMP-2 細胞外マトリックス TIMP-2 細胞接着斑 FAK ERK 細胞運動インテグリン MAPK

项目摘要

細胞のコラーゲンなど細胞外マトリックス中での増殖には膜型マトリックスメタロプロテアーゼMT1-MMPが必須である。MT1-MMPはMMP-2の活性化と共にコラーゲンなどの細胞外マトリックス成分を直接切断するが、その活性制御の機構は不明であった。本研究ではMMP阻害因子TIMP-2の濃度により両活性が完全に選択されることを見出した。すなわちMMP-2活性化には低濃度のTIMP-2が必要であるが、その条件下ではMT1-MMPは直接的な切断活性を示さない。すなわちMT1-MMPの大半がTIMP-2と複合体を形成し、不活性化されていた。MT1-MMPによる細胞外マトリックス成分の直接的な切断は細胞増殖に必須であるが、MMP-2の活性化はプロテアーゼ活性全体を著しく亢進し、細胞外マトリックスの顕著な破壊とさらなる浸潤性増殖が起こることを実験的に証明した。すなわち、正常上皮細胞などによる形態形成にはMT1-MMPによる制御された細胞外マトリックスの分解が、がん細胞による組織破壊を伴う浸潤性の増殖にはMMP-2活性化が主に関わることが示唆された。また、細胞外基質上での細胞運動におけるMT1-MMPの役割を検討した。MT1-MMPによる細胞接着斑での細胞外基質分解は、細胞接着斑のターンオーバーを促進した結果、Focal Adhesion Kinase (FAK)、Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK)を介したシグナル伝達を亢進する明らかにした。すなわち細胞接着斑におけるMT1-MMP活性が、シグナル伝達および細胞運動に重要であることから、MT1-MMP阻害分子をFAXの細胞質ドメインと融合させ細胞接着斑にターゲットすることにより効率よくERKシグナルを阻害し、細胞運動を抑制することに成功した。

Cellular extracellular membrane typeマトリックスメタロプロテアーゼMT1-MMPがである. MT1-MMP is an active component of MMP-2, which is an extracellular component that directly cuts off the activity control mechanism and is unknown. In this study, the concentration and activity of the MMP inhibitor TIMP-2 were completely selected and the concentration was determined. It is necessary to activate TIMP-2 at a low concentration and to directly cut off the activity of MT1-MMP under different conditions. Most of the MT1-MMP and TIMP-2 complexes are formed and inactivated. MT1-MMP is an extracellular substance that directly cuts off the cell proliferation and is necessary for activation of MMP-2.ーゼActivity overall activity is increased, extracellular activity is increased, and extracellular activity is increased. It has been proved that the infiltrative proliferation of the disease has been confirmed.すなわち, normal epithelial cell morphogenesis, MT1-MMP による control, された extracellular マトリックスの分The solution of cells and tissue destruction is accompanied by infiltrative proliferation and activation of MMP-2.また, でのCell movement on the extracellular matrix におけるMT1-MMP の丒検した. MT1-MMP results in extracellular matrix decomposition of cell adhesion spots, promotion of cell adhesion spots, Focal Adhesion Kinase (FAK), Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK)したシグナル伝达を高动する明らかにした.すなわちcell adhesion spotにおけるMT1-MMP activityが、シグナル伝达およびcell movement importantであることから、MT1-MMP inhibitor moleculeをFAXのcytoplasm ドメインとfusion させcell then spot にターゲットすることによりeffect The rate of ERK has been successfully blocked and cell movement inhibited.

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Regulation of N-cadherin- based cell-cell interaction by JSAP1 scaffold in PC12h cells

PC12h 细胞中 JSAP1 支架对基于 N-钙粘蛋白的细胞间相互作用的调节

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Biochem. Biophys. Res. Commun 353
影响因子：
0
作者：
Bayarsaikhan;M.;Takino;T.;Gantulga;D.;Sato;H.;Ito;T.;Yoshioka;K
通讯作者：
K

MT1-MMPによるGDF15切断の生理的意義の解析

MT1-MMP裂解GDF15的生理意义分析

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Watanabe S.;et. al.;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo;Tomokazu Yoshizaki;Ikuo Yana;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomokazu Yoshizaki;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomoya Kudo;Takahisa Takino;Munirah Armad;Marc A.Lafleur;滝野隆久;宮森久志;内原嘉仁;柘植尚志;佐藤博
通讯作者：
佐藤博

Substrate choice of membrane-type matrix metalloproteinase-l is dictated by tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2 levels.

膜型基质金属蛋白酶-1的底物选择由基质金属蛋白酶-2的组织抑制剂水平决定。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Cancer Science 98
影响因子：
0
作者：
Watanabe S.;et. al.;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo
通讯作者：
Tomoya Kudo

Crosstalk between neovessels and mural cells directs the site-specific expression of MTl-MMP to endothelial tip cells.

新血管和壁细胞之间的串扰将MT1-MMP的位点特异性表达引导至内皮尖端细胞。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J Cell Science. 120
影响因子：
0
作者：
Watanabe S.;et. al.;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo;Tomokazu Yoshizaki;Ikuo Yana
通讯作者：
Ikuo Yana

Membrane-type 1 matrix metalloproteinase modulates focal adhesion stability and cell migration

DOI：
10.1016/j.yexcr.2006.01.008
发表时间：
2006-05-01
期刊：
EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
影响因子：
3.7
作者：
Takino, T;Watanabe, Y;Sato, H
通讯作者：
Sato, H

DOI：
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作者：
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佐藤博其他文献

人工的なMMP-2受容体を介したMT1-MMPによるMMP-2活性化

MT1-MMP 通过人工 MMP-2 受体激活 MMP-2

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Lee J.;et. al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Fujino et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Shinohara et al.;篠原美都;篠原美都;篠原美都;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo;Tomokazu Yoshizaki;Ikuo Yana;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomokazu Yoshizaki;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomoya Kudo;Takahisa Takino;Munirah Armad;Marc A.Lafleur;滝野隆久;佐藤博;宮森久志
通讯作者：
宮森久志

MT1-MMP阻害変異体の細胞接着斑への標的は腫瘍細胞の浸潤抑制を増強する

将 MT1-MMP 抑制突变体靶向细胞粘着斑增强对肿瘤细胞侵袭的抑制

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
滝野隆久;佐藤博
通讯作者：
佐藤博

グルココルチコイド受容体を介したMT1-MMPP遺伝子発現抑制

通过糖皮质激素受体抑制 MT1-MMPP 基因表达

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Lee J.;et. al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Fujino et al.;Kanatsu-Shinohara et al.;Shinohara et al.;篠原美都;篠原美都;篠原美都;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo;Tomokazu Yoshizaki;Ikuo Yana;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomokazu Yoshizaki;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomoya Kudo;Takahisa Takino;Munirah Armad;Marc A.Lafleur;滝野隆久;佐藤博
通讯作者：
佐藤博