膜型マトリックスメタロプロテアーゼ-1によるがん浸潤性増殖制御機構の解析

膜型基质金属蛋白酶-1控制肿瘤侵袭生长的机制分析

• 批准号: 18013023
• 负责人: 佐藤 博
• 金额: $ 8.7万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013023/
• 关键词: MT1-MMP; MMP-2; 細胞外マトリックス; TIMP-2; 細胞接着斑; FAK; ERK; 細胞運動; インテグリン; MAPK

細胞のコラーゲンなど細胞外マトリックス中での増殖には膜型マトリックスメタロプロテアーゼMT1-MMPが必須である。MT1-MMPはMMP-2の活性化と共にコラーゲンなどの細胞外マトリックス成分を直接切断するが、その活性制御の機構は不明であった。本研究ではMMP阻害因子TIMP-2の濃度により両活性が完全に選択されることを見出した。すなわちMMP-2活性化には低濃度のTIMP-2が必要であるが、その条件下ではMT1-MMPは直接的な切断活性を示さない。すなわちMT1-MMPの大半がTIMP-2と複合体を形成し、不活性化されていた。MT1-MMPによる細胞外マトリックス成分の直接的な切断は細胞増殖に必須であるが、MMP-2の活性化はプロテアーゼ活性全体を著しく亢進し、細胞外マトリックスの顕著な破壊とさらなる浸潤性増殖が起こることを実験的に証明した。すなわち、正常上皮細胞などによる形態形成にはMT1-MMPによる制御された細胞外マトリックスの分解が、がん細胞による組織破壊を伴う浸潤性の増殖にはMMP-2活性化が主に関わることが示唆された。また、細胞外基質上での細胞運動におけるMT1-MMPの役割を検討した。MT1-MMPによる細胞接着斑での細胞外基質分解は、細胞接着斑のターンオーバーを促進した結果、Focal Adhesion Kinase (FAK)、Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK)を介したシグナル伝達を亢進する明らかにした。すなわち細胞接着斑におけるMT1-MMP活性が、シグナル伝達および細胞運動に重要であることから、MT1-MMP阻害分子をFAXの細胞質ドメインと融合させ細胞接着斑にターゲットすることにより効率よくERKシグナルを阻害し、細胞運動を抑制することに成功した。

Cell growth in vitro is dependent on membrane type MT1-MMP. MT1-MMP activity is related to the extracellular component of MMP-2, and the mechanism of its activation is unknown. In this study, the concentration and activity of MMP inhibitor TIMP-2 were completely determined. The activation of MMP-2 is necessary at low concentrations, and MT1-MMP is directly inactivated under certain conditions. Most of the MT1-MMP complex was formed and inactivated. This has been proved by the fact that the direct cleavage of extracellular matrix components such as MT1-MMP is necessary for cell proliferation, the activation of MMP-2 and the overall activity of MMP-2 are enhanced, and the invasive proliferation of extracellular matrix components can occur. The morphogenesis of normal epithelial cells is mainly related to MT1-MMP inhibition, extracellular breakdown, cellular tissue disruption, invasive proliferation, and MMP-2 activation. MT1-MMP activity in the extracellular matrix was investigated. MT1-MMP promotes extracellular matrix decomposition in cell adhesion plaques, promotes cell adhesion plaques, and promotes cellular adhesion kinase (FAK) and Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK). MT1-MMP activity, ERK expression, and cell motility are important for cell adhesion. MT1-MMP inhibitor FAX and cytoplasmic fusion are successful in inhibiting ERK expression and cell motility.

项目成果

Regulation of N-cadherin- based cell-cell interaction by JSAP1 scaffold in PC12h cells

PC12h 细胞中 JSAP1 支架对基于 N-钙粘蛋白的细胞间相互作用的调节

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem. Biophys. Res. Commun 353
• 作者: Bayarsaikhan;M.;Takino;T.;Gantulga;D.;Sato;H.;Ito;T.;Yoshioka;K
• 通讯作者: K

MT1-MMPによるGDF15切断の生理的意義の解析

MT1-MMP裂解GDF15的生理意义分析

• 发表时间: 2007
• 作者: Watanabe S.;et. al.;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo;Tomokazu Yoshizaki;Ikuo Yana;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomokazu Yoshizaki;Munkhuu Bayarsaikhan;Tomoya Kudo;Takahisa Takino;Munirah Armad;Marc A.Lafleur;滝野 隆久;宮森久志;内原 嘉仁;柘植 尚志;佐藤 博
• 通讯作者: 佐藤 博

Substrate choice of membrane-type matrix metalloproteinase-l is dictated by tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2 levels.

膜型基质金属蛋白酶-1的底物选择由基质金属蛋白酶-2的组织抑制剂水平决定。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cancer Science 98
• 作者: Watanabe S.;et. al.;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo
• 通讯作者: Tomoya Kudo

Crosstalk between neovessels and mural cells directs the site-specific expression of MTl-MMP to endothelial tip cells.

新血管和壁细胞之间的串扰将MT1-MMP的位点特异性表达引导至内皮尖端细胞。

• 发表时间: 2007
• 期刊: J Cell Science. 120
• 作者: Watanabe S.;et. al.;Takahisa Takino;El-Aziz Abd;Tomoya Kudo;Tomokazu Yoshizaki;Ikuo Yana
• 通讯作者: Ikuo Yana

Membrane-type 1 matrix metalloproteinase modulates focal adhesion stability and cell migration

• DOI: 10.1016/j.yexcr.2006.01.008
• 发表时间: 2006-05-01
• 期刊: EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
• 影响因子: 3.7
• 作者: Takino, T;Watanabe, Y;Sato, H
• 通讯作者: Sato, H