Development of a novel persistent protease inhibitor containing D-amino acid

含D-氨基酸的新型持久性蛋白酶抑制剂的开发

• 批准号: 21590017
• 负责人: AKAJI Kenichi
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University (2011)Kyoto Prefectural University of Medicine (2009-2010)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21590017/
• 关键词: SARS; HTLV-1; プロテアーゼ阻害剤; 構造解析; Dアミノ酸; Retro-Inverso; プロテアーゼ; 阻害剤

Effects of Retro-Inverso(RI) modifications of HTLV-1 protease inhibitors containing ahydroxyethylamine isoster backbone were clarified. Four diastereomers with different configurations at the isoster hydroxyl site and the scissile site substituent were synthesized. Inhibitory activities of the new inhibitors suggest that partially modified RIinhibitors would interact with HTLV-1 protease in the same manner as the parenthydroxyethylamine inhibitor. The design and evaluation of low-molecular weight peptide-based SARS 3CL protease inhibitors are also clarified. Structural optimization was carried out based on X-ray crystallographic analyses of the R188I SARS 3CL protease in a complex with each inhibitor to provide a tetrapeptide aldehyde with an IC50 value of 98 nM. The resulting compound carried no substrate sequence, except for a P3 site directed toward the outside of the protease.

澄清了含有羟乙胺等排骨架的HTLV-1蛋白酶抑制剂的反向反转（RI）修饰的效果。合成了四种在等排羟基和易裂位取代基上具有不同构型的非对映体。新抑制剂的抑制活性表明，部分修饰的RI抑制剂将以与parenthydroxyethylamine抑制剂相同的方式与HTLV-1蛋白酶相互作用。低分子量肽为基础的SARS 3CL蛋白酶抑制剂的设计和评价也澄清。基于与每种抑制剂的复合物中的R188 I SARS 3CL蛋白酶的X射线晶体学分析进行结构优化，以提供具有98 nM的IC 50值的四肽醛。所得化合物不携带底物序列，除了指向蛋白酶外部的P3位点。

项目成果

Synthesis of Tokaramide A, a Cysteine Protease Inhibitor from Marine Sponge Theonella aff

海洋海绵 Theonella aff 半胱氨酸蛋白酶抑制剂托卡酰胺 A 的合成

• 发表时间: 2011
• 期刊: Mirabilis. Tetrahedron
• 作者: Konno;H.; Nosaka;K.; Akaji;K
• 通讯作者: K

固相法によるペプチドアルデヒド類の実践的合成法の検討

固相法肽醛合成方法的检验

• 发表时间: 2009
• 作者: 今野博行;石井学;服部恭尚;野坂和人;赤路健一
• 通讯作者: 赤路健一

Synthesis of solamin type mono-THF acetogenins using cross-methathesis

使用交叉复分解法合成索拉明型单THF acetogenins

• 发表时间: 2010
• 期刊: Tetrahedoron
• 作者: Konno;H.; Makabe;H.; Hattori;Y.; Nosaka;K.; Akaji;K
• 通讯作者: K

構造解析に基づくSARS 3CL Protease阻害剤の設計とその阻害能評価

基于结构分析的SARS 3CL蛋白酶抑制剂设计及其抑制能力评价

• 发表时间: 2010
• 作者: 今野博行;石井学;野坂和人;服部恭尚;赤路健一
• 通讯作者: 赤路健一

Design of small molecular inhibitor for SARS 3CL protease besed on structure analysis

基于结构分析的SARS 3CL蛋白酶小分子抑制剂设计

• 发表时间: 2009
• 作者: Akaji K;Nosaka K;Hattori Y;Mitsui H;Konno H;Kusunoki M;Ozaki T;Sanjo A
• 通讯作者: Sanjo A