DEGRADATION OF ABNORMAL PROTEIN/ANTIAGRIGATION SUBSTANCE, REGARDING ENDOPLASMIC RETICULUM ASSOCIATED MOLECULE AS A TARGET OF THERAPEUTIC AGENT ON NEURODEGERERATIVE DISEASE

异常蛋白/抗衰老物质的降解，以内质网相关分子作为神经退行性疾病治疗剂的靶标

• 批准号: 21590101
• 负责人: OKUMA Yasunobu
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Chiba Institute of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21590101/
• 关键词: 小胞体ストレス; ケミカルシャペロン; 細胞死; アルツハイマー病; パーキンソン病; 神経変性疾患; ケミカルシャベロン; 神経変改疾患

The ubiquitin ligase(E3) HRD1 protein levels were significantly decreased in the cerebral cortex of patients with Alzheimer's disease(AD), and that the brains of these patients were under ER stress. Furthermore, HRD1 levels negatively correlated with Aβlevels. The present study revealed that the decrease in HRD1 levels was due to its insolubilization. A reactive oxygen species(ROS)-induced insolubilization of HRD1 and SEL1L may be involved in Aβgeneration in the pathogenesis of AD. Neural stem/progenitor cells(NSCs) reside in the subventricular zone(SVZ) and subgranular zone of the hippocampal dentate gyrus in adult mammals. We found the localization of HRD1 in the NSCs of the adult brain. We found that several 4-phenylbutyric acid 1(4-PBA) derivatives demonstrated anti-aggregation activity as a chemical chaperone activity higher than that of 4-PBA.

阿尔茨海默病（AD）患者大脑皮质中的遍在蛋白连接酶（E3）HRD 1蛋白水平显着降低，并且这些患者的大脑处于ER应激状态。此外，HRD 1水平与Aβ水平呈负相关。本研究揭示HRD 1水平的降低是由于其不溶解。活性氧（ROS）诱导的HRD 1和SEL 1 L不溶解可能参与AD发病机制中Aβ的产生。神经干/祖细胞（Neural stem/progenitor cells，NSCs）位于成年哺乳动物海马齿状回的脑室下区（subventricular zone，SVZ）和颗粒下区（subgranular zone）。我们发现HRD 1在成人脑的神经干细胞中的定位。我们发现，几个4-苯基丁酸1（4-PBA）衍生物表现出抗聚集活性的化学伴侣活性高于4-PBA。

项目成果

小胞体のタンパク質分解系ERADのアルツハイマー病への関与

内质网蛋白水解系统 ERAD 参与阿尔茨海默病

• 发表时间: 2011
• 作者: 金子雅幸;大熊康修;野村靖幸
• 通讯作者: 野村靖幸

ユビキチンリガーゼRNF19BおよびDorfinがアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生に関与する可能性

泛素连接酶 RNF19B 和 Dorfin 可能参与阿尔茨海默病致病蛋白淀粉样蛋白 - β 的产生

• 发表时间: 2011
• 作者: 山森正嗣;金子雅幸;小野口雅之;野村靖幸;大熊康修
• 通讯作者: 大熊康修

小胞体ストレスの免疫応答機能への関与の可能性活性

内质网应激可能参与免疫反应功能

• 发表时间: 2010
• 作者: 佐竹伸一郎;井本敬二;大庭達哉
• 通讯作者: 大庭達哉

小胞体ストレスに関与するユビキチンリガーゼHRD1の神経幹細胞における存在とその発現抑制による神経細胞分化への影響

神经干细胞内质网应激中泛素连接酶HRD1的存在及其表达抑制对神经元分化的影响

• 发表时间: 2010
• 作者: 東野俊作;川田浩一;佐藤亜紗美;金子雅幸;大熊康修
• 通讯作者: 大熊康修

ユビキチンリガーゼHRD1の不溶化による減少とアルツハイマー病原因タンパク質アミロイドβ産生との相関

不溶解诱导的泛素连接酶 HRD1 减少与阿尔茨海默病致病蛋白淀粉样蛋白-β 产生之间的相关性

• 发表时间: 2010
• 作者: 齋藤僚;金子雅幸;野村靖幸;大熊康修
• 通讯作者: 大熊康修