To clarify the mechanism that C terminal fragments of EGFR ligand cause nuclear export of transcriptional repressors

阐明EGFR配体C端片段引起转录抑制子核输出的机制

• 批准号: 21590790
• 负责人: JOH Takashi
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21590790/
• 关键词: HB-EGF shedding; ADAM; BCL6; HB-EGF-CTF; 癌治療戦略; IL-8; c-Myc; 胃癌; cyclinD2; HB-EGF; shedding; amphiregulin; epiregulin; EGF-receptor

BCL6 is a transcriptional repressor that has important functions in lymphocyte differentiation and lymphomagenesis, but there have been no reports of BCL6 expression in gastric cancers. In the present study, we investigated the BCL6 function in gastric cancers. Treatment with TPA resulted in BCL6 degradation and cyclin D2 upregulation. This phenomenon was inhibited by the suppression of the nuclear translocation of HB-EGF-CTF(C-terminal fragment of pro-HB-EGF). The HB-EGF-CTF nuclear translocation leads to the interaction of BCL6 with HB-EGF-CTF and the nuclear export of BCL6, and after that BCL6 degradation was mediated by ubiquitin/proteasome pathway. Real-time RT. PCR and siRNA targeting BCL6 revealed that BCL6 suppresses cyclin D2 expression. Our data indicate that BCL6 interacts with nuclear-translocated HB-EGF-CTF and that the nuclear export and degradation of BCL6 induces cyclin D2 upregulation. We performed immunohistochemical analyses of BCL6, HB-EGF and cyclin D2 in human gastric cancers. The inverse correlation between BCL6 and cyclin D2 was also found in HB-EGF-positive human gastric cancers. BCL6 degradation caused by the HB-EGF-CTF also might induce cyclin D2 expression in human gastric cancers. Inhibition of HB-EGF-CTF nuclear translocation and maintenance of BCL6 function are important for the regulation of gastric cancer progression.

BCL6是一种转录抑制因子，在淋巴细胞分化和淋巴瘤形成中具有重要作用，但在胃癌中未见BCL6表达的报道。在本研究中，我们研究了BCL6在胃癌中的功能。TPA处理导致BCL6降解和细胞周期蛋白D2上调。这种现象通过抑制HB-EGF-CTF（pro-HB-EGF的c端片段）的核易位而受到抑制。HB-EGF-CTF核易位导致BCL6与HB-EGF-CTF相互作用，BCL6核输出，之后BCL6降解通过泛素/蛋白酶体途径介导。实时荧光定量PCR和靶向BCL6的siRNA显示BCL6抑制细胞周期蛋白D2的表达。我们的数据表明，BCL6与核易位的HB-EGF-CTF相互作用，并且BCL6的核输出和降解诱导细胞周期蛋白D2上调。我们对人胃癌中BCL6、HB-EGF和细胞周期蛋白D2进行了免疫组化分析。在hb - egf阳性的人胃癌中也发现BCL6与细胞周期蛋白D2呈负相关。HB-EGF-CTF引起的BCL6降解也可能诱导人胃癌细胞周期蛋白D2的表达。抑制HB-EGF-CTF核易位和维持BCL6功能对胃癌进展的调节具有重要意义。

项目成果

HB-EGF-C末端核移行シグナルをターゲットにした新規薬剤探索と細胞増殖抑制効果について

寻找针对HB-EGF-C末端核转位信号和细胞增殖抑制作用的新药

• 发表时间: 2010
• 作者: Mikami Y;Kanai T;Sujino T;Ono Y,Hayashi A;Okazawa A;Kamada N,Matsuoka K;Hisamatsu T;Okamoto S,Takaishi H;Inoue N;Ogata H;Hibi T.;尾関啓司
• 通讯作者: 尾関啓司

HB-EGF-C末端核移行シグナルをターゲットにした新規薬剤探索と細胞増殖抑制機序

寻找针对HB-EGF-C端核转位信号和细胞生长抑制机制的新药

• 发表时间: 2011
• 期刊: 消化器と免疫
• 作者: Kimura T;Okamoto K;Miyamoto H;Kimura-Kaji M;Kitamura S;Takenaka H;Muguruma N;Okahisa T;Aoyagi E;Kajimoto M;Tsuji Y;Kogawa T;Tsuji A;Takayama T;尾関啓司,谷田諭史,溝下 勤,水島隆史,志村貴也,村上賢治,平田慶和,片岡洋望,神谷 武,福田伸治,東山繁樹,城 卓志
• 通讯作者: 尾関啓司,谷田諭史,溝下 勤,水島隆史,志村貴也,村上賢治,平田慶和,片岡洋望,神谷 武,福田伸治,東山繁樹,城 卓志

IBD腸管炎症に関わる炎症性サイトカインによるEGFシグナルを介した大腸細胞増殖機序-HB-EGF-C末端シグナルを標的とした網羅的薬剤探索-,厚生労働省「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」

IBD肠道炎症中炎症细胞因子介导的EGF信号介导的结肠细胞增殖机制 - 针对HB-EGF-C末端信号的综合药物搜索 - 厚生劳动省“难治性炎症性肠道疾病的调查研究”

• 发表时间: 2011
• 作者: 谷田諭史;溝下勤;水島隆史;城卓志
• 通讯作者: 城卓志

BCL6を介したHB-EGF-CTF核内移行による cyclin D2発現のメカニズムの検討

BCL6介导的HB-EGF-CTF核转位检查细胞周期蛋白D2表达的机制

• 发表时间: 2009
• 作者: 平田慶和;小笠原尚高;ら
• 通讯作者: ら

TGFβによるROSおよびADAM17を介したEGF受容体transactivationのメカニズムの解析

TGFβ通过ROS和ADAM17反式激活EGF受体的机制分析

• 发表时间: 2011
• 作者: 海老正秀;片岡洋望;志村貴也;溝下 勤;谷田諭史;平田慶和;神谷 武;水島隆史;東山繁樹;城 卓志
• 通讯作者: 城 卓志